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Breakthrough a glycyl radical enzyme long range activation mechanism

Descrizione del progetto

Rivelare l’attivazione degli enzimi dei radicali del glicole

Gli enzimi dei radicali del glicole (GRE, glycyl radical enzyme) catalizzano un gran numero di reazioni biochimiche nei microrganismi anaerobici e nel corpo umano; essi sono responsabili di molti tipi di reazioni chimiche basate sui radicali in diversi percorsi metabolici, come ad esempio la sintesi del DNA, la fermentazione acida e il metabolismo anaerobico degli inquinanti. La caratterizzazione del loro meccanismo di attivazione, che richiede la formazione di un complesso di attivazione tra proteine con piccoli enzimi attivatori GRE, è piuttosto impegnativa a causa della loro sensibilità alla presenza di ossigeno. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto GREAM si prefigge di combinare studi biochimici e biofisici assistiti dalla crio-microscopia elettronica e dalla cristallografia a raggi X per risolvere a livello di crio-microscopia elettronica la struttura anaerobica di un importante olocomplesso di enzimi attivatori GRE.

Obiettivo

Glycyl radical enzymes (GREs) are one of the most prominent biological catalysts in both strict and facultative anaerobes. They are responsible for a broad range of radical-based chemistry and catalyse reactions involved in diverse metabolic pathways such as acid fermentation, DNA synthesis and the anaerobic metabolism of pollutants. GREs are activated by members of the S-adenosylmethionine (SAM) radical family. Activation of GREs requires the formation of a protein-protein activation complex with the small GRE-AE. All known structures of GREs show that a major conformational change very likely occurs during the glycyl radical generation upon interaction with the GRE-AE. Only a structure of a GRE:AE holocomplex would shed light on the unprecedented conformational changes involved in GRE activation. Glycyl radicals and iron-sulfur clusters are extremely oxygen sensitive, rendering the proteins challenging to work with.

GREAM will narrow a significant knowledge gap by studying the anaerobic class III RNR natural fusion (NrdD:NrdG). In order to study the mechanism of activation, GREAM will use an integrative research approach combining biochemical, biophysical and cryo-EM assisted by X-ray crystallography.

With my experience in anaerobic protein characterisation and crystallisation, I will join the Fontecave lab to build up on their experience in spectroscopic characterisation of oxygen-sensitive protein complexes and achieve the first aim or GREAM. During a secondment in the Logan lab, who are expert in structural characterisation of aRNRs and have a long lasting collaboration with the host, I will solve the anaerobic cryo-EM structure of the NrdD:NrdG holocomplex and achieve the final goal of GREAM.

This newly established international collaboration will permit combining integrative approaches to successfully answer all GREAMs questions and allow me to acquire invaluable experience in my future career.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.

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Meccanismo di finanziamento

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -

Coordinatore

COLLEGE DE FRANCE
Contributo netto dell'UE
€ 211 754,88
Indirizzo
PLACE MARCELIN BERTHELOT 11
75005 Paris
Francia

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Regione
Ile-de-France Ile-de-France Paris
Tipo di attività
Istituti di istruzione secondaria o superiore
Collegamenti
Costo totale
Nessun dato

Partner (1)