Description du projet
Renforcer la différenciation des cellules souches par la croissance et la réorganisation du génome
Les cellules souches pluripotentes ont la capacité de se différencier en tous les types de cellules embryonnaires et de produire in vitro des types de cellules spécifiques à un organe, telles que les cellules bêta du pancréas, à des fins de recherche. De nouvelles données suggèrent qu’une pause dans la différenciation pour permettre la croissance cellulaire et l’alignement du réseau d’amplificateurs améliore les résultats. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet EPiC-VFG se propose d’étudier le lien entre la croissance et le réarrangement du génome en se concentrant sur le rôle d’acteurs moléculaires spécifiques. Outre l’avancée des connaissances fondamentales concernant la spécification des lignées, les résultats pourraient renforcer les résultats de la médecine régénérative en améliorant les protocoles de différenciation des cellules pancréatiques et potentiellement d’autres lignées.
Objectif
Pluripotent stem cell differentiation to disease targeted cell types has historically produced poor or inconsistent outcomes. The Brickman lab recently suggested that pausing differentiation, allowing cells to grow, and catch up at the level of the enhancer network, leads to improved differentiation. In particular, the Brickman lab has demonstrated that expansion of endoderm at the ventral foregut stage (VFG) increases the efficiency and efficacy of pancreatic endocrine differentiation. The mechanism by which this occurs is unknown, but it involves the re-equilibration of enhancer networks and rearrangements in the cell cycle. I hypothesise that these two processes are tightly connected and to address cause and effects and understand the nature of this link, I will focus on how FOXA1, a factor required for expansion-specific pancreatic enhancer reorganization, acts to couple growth to genome rearrangement, how it interacts with the REST/CoREST/KBTBD4 complex to facilitate enhancer commissioning/decommissioning and finally whether proliferation-induced alterations to specific cell cycles phases drive this enhancer reconfiguration. The results of this project will significantly impact on regenerative medicine research as they will help formulating a differentiation protocol that produces in a more efficient way pancreatic endoderm and pancreatic endocrine cells. Although this fellowship exploits pancreatic differentiation as a model, its implications are broad, as a role of proliferation in preparing appropriate transcriptional responses for differentiating cells would represent a new paradigm for the link between growth and lineage specification.
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
1165 Kobenhavn
Danemark