Description du projet
Les facteurs épigénétiques des métastases
Le développement d’un cancer passe par des processus biologiques complexes, régis par des mutations génétiques et des changements épigénétiques. Les changements épigénétiques sont des modifications qui régulent l’expression des gènes sans altérer la séquence de l’ADN, impliquant des mécanismes tels que la méthylation de l’ADN, la modification des histones, les ARN non-codants et le remodelage de la chromatine. Les changements épigénétiques se révèlent des acteurs clés de la transition métastatique des cellules cancéreuses. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet EpiMetaPDO se propose d’utiliser des organoïdes dérivés de patients atteints de cancer du colon primaire et métastatique pour étudier les changements au niveau de la chromatine. Les chercheurs détermineront la modification des histones et identifieront les principaux facteurs de transcription impliqués dans ce processus, ce qui fournira des informations fondamentales sur les mécanismes d’évolution du cancer.
Objectif
Cancer development is a convoluted biological process that reshapes cellular identity. Genetic mutations are crucial in driving such process, yet fail to fully explain metastatic transition—a critical step in cancer evolution. For this reason, reprogramming driven by non-mutational epigenetic changes is increasingly recognized as a potential mechanism by which cancer cells acquire metastatic properties. Despite the genetic heterogeneity, specific transcriptional programs are activated to promote the acquisition of such properties. Therefore, understanding the role of changes at the chromatin level in facilitating metastatic transitions becomes crucial.
To address this, I will use patient-derived organoids (PDOs) generated from primary colon cancer and various metastatic sites. PDOs are an optimal model system available in the hosting laboratory, providing a platform for investigation and subsequent functional validation. The project’s first goal is to profile changes in histone modifications and in the enhancer interactome, in primary and metastasis PDOs. This will identify chromatin states transitions and cis-regulatory elements with a key relevance in metastatic progression and maintenance (Aim 1). Transcription factors (TFs) with potential regulatory roles in these processes will be identified by integrating chromatin accessibility data and performing footprinting analysis (Aim 2). Functional validation of candidate TFs will be conducted using CRISPR perturbations, combined with single-cell multi-omic readout and in-vitro assays to assess PDOs' fitness and invasiveness potential (Aim 3). Altogether, in this project we will employ a comprehensive approach to investigate the molecular mechanisms underlying the activation of pro-metastatic gene regulatory networks, providing insights into the epigenetic drivers of metastatic transitions.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquemutation
- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueoncologie
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
20139 Milano
Italie