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Interplay of epithelial mechanics and neutrophil activation as a pathomechanism in refractory IBD and colorectal cancer patients

Projektbeschreibung

Epitheldynamik bei entzündlichen Darmerkrankungen

Entzündliche Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind durch langfristige Entzündungen des Magen-Darm-Trakts gekennzeichnet. Zwar konnten mit Therapien, die entzündungsfördernde Zytokine wie den Tumornekrosefaktor neutralisieren, die Behandlungsergebnisse verbessert werden, doch sprechen viele Betroffene nicht darauf an oder entwickeln im Lauf der Zeit Resistenzen. Im Mittelpunkt des innerhalb der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützten Projekts INTERCONNECTIONS stehen die mechanischen Veränderungen, denen Darmepithelzellen unterliegen können und die Entzündungen und Therapieresistenz auslösen. Die Arbeitshypothese lautet, dass die Epitheldynamik beeinflusst, wie Immunzellen, etwa Neutrophile, das umliegende Gewebe durchdringen und remodellieren. Im Rahmen des Projekts werden anhand der Aufdeckung der Art und Weise, wie diese Prozesse die extrazelluläre Matrix und das Verhalten der Fibroblasten formen, neue molekulare Ziele zur wirksameren Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen ermittelt werden.

Ziel

Inflammatory bowel diseases (IBD) are a heterogeneous group of disorders characterized by gastrointestinal tract inflammation, being Crohn's Disease and Ulcerative Colitis, the most clinically abundant. IBD affects around 6.8 million people all over the world, being Europe the continent with the highest prevalence. Although anti-TNF-α monoclonal antibodies are a breakthrough therapy, almost 40% of IBD patients do not respond to therapy or acquire resistance. This leads to uncontrolled inflammation that, prolonged in time, constitutes a higher Colorectal Cancer risk. This justifies the current efforts to identify innovative therapy targets for IBD understanding of the molecular processes behind (personalized medicine). The fact that an increased intestinal permeability precedes the onset of inflammation possesses epithelial disruption as a potential etiological factor in IBD. Moreover, in recent years, several publications have highlighted that an impaired epithelial barrier is linked to resistance to therapy. Nevertheless, how altered epithelial mechanics can influence the structural properties of the extracellular matrix and immune cells migrating through it is not fully understood. On the other hand, the role of neutrophils as resistance-to-therapy players has emerged very recently. Then, we hypothesize that an alteration in epithelial cell mechanics constitutes a primary event that impacts the proliferation and behavior of the first immune cell responders: neutrophils. This would further contribute to ECM remodeling and fibroblasts polarization to IAFs (another mechanism implicated in therapy resistance). Then, INTERCONNECTIONS aims to elucidate how an altered epithelial dynamics constitutes a primary event that directly (through an altered transepithelial migration) or indirectly (affecting the mechanical framework) could promote the accumulation of activated neutrophils.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

Schlüsselbegriffe

Programm/Programme

Thema/Themen

Finanzierungsplan

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2023-PF-01

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Koordinator

UNIVERSITATSKLINIKUM ERLANGEN
Netto-EU-Beitrag
€ 173 847,36
Adresse
MAXIMILIANSPLATZ 2
91054 Erlangen
Deutschland
Region
Bayern Mittelfranken Erlangen, Kreisfreie Stadt
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
Links
Gesamtkosten
Keine Daten