Interplay of epithelial mechanics and neutrophil activation as a pathomechanism in refractory IBD and colorectal cancer patients

Opis projektu

Dynamika zmian nabłonka w chorobie zapalnej jelit

Choroby zapalne jelit (ang. inflammatory bowel diseases, IBD), w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, charakteryzują się długotrwałym stanem zapalnym przewodu pokarmowego. Choć terapie neutralizujące czynnik martwicy nowotworów, będący cytokiną prozapalną, istotnie poprawiły wyniki leczenia pacjentów, u znacznej części chorych nie uzyskuje się satysfakcjonującej odpowiedzi terapeutycznej lub z czasem dochodzi do rozwoju oporności na leczenie. Zespół projektu INTERCONNECTIONS, realizowanego przy wsparciu działań „Maria Skłodowska-Curie”, koncentruje się na zmianach mechanicznych, jakim mogą podlegać komórki nabłonka jelitowego, które wywołują stan zapalny i oporność na terapię. Hipoteza robocza zakłada, że dynamika zmian nabłonka wpływa na sposób, w jaki komórki odpornościowe, takie jak neutrofile, migrują i przebudowują sąsiednie tkanki. Dzięki odkryciu, w jaki sposób procesy te kształtują macierz zewnątrzkomórkową i zachowanie fibroblastów, badacze chcą zidentyfikować nowe cele molekularne, które staną się podstawą dla bardziej skutecznych metod leczenia IBD.

Cel

Inflammatory bowel diseases (IBD) are a heterogeneous group of disorders characterized by gastrointestinal tract inflammation, being Crohn's Disease and Ulcerative Colitis, the most clinically abundant. IBD affects around 6.8 million people all over the world, being Europe the continent with the highest prevalence. Although anti-TNF-α monoclonal antibodies are a breakthrough therapy, almost 40% of IBD patients do not respond to therapy or acquire resistance. This leads to uncontrolled inflammation that, prolonged in time, constitutes a higher Colorectal Cancer risk. This justifies the current efforts to identify innovative therapy targets for IBD understanding of the molecular processes behind (personalized medicine). The fact that an increased intestinal permeability precedes the onset of inflammation possesses epithelial disruption as a potential etiological factor in IBD. Moreover, in recent years, several publications have highlighted that an impaired epithelial barrier is linked to resistance to therapy. Nevertheless, how altered epithelial mechanics can influence the structural properties of the extracellular matrix and immune cells migrating through it is not fully understood. On the other hand, the role of neutrophils as resistance-to-therapy players has emerged very recently. Then, we hypothesize that an alteration in epithelial cell mechanics constitutes a primary event that impacts the proliferation and behavior of the first immune cell responders: neutrophils. This would further contribute to ECM remodeling and fibroblasts polarization to IAFs (another mechanism implicated in therapy resistance). Then, INTERCONNECTIONS aims to elucidate how an altered epithelial dynamics constitutes a primary event that directly (through an altered transepithelial migration) or indirectly (affecting the mechanical framework) could promote the accumulation of activated neutrophils.