Ziel
The mitochondrion of the malaria agent Plasmodium falciparum is critical for parasite survival and a confirmed drug target. The dynamic organelle undergoes a Plasmodium-specific membrane remodelling process to adapt to changing metabolic conditions in different hosts. This remarkable transformation is thought to be driven by the arrangement of divergent ATP synthase and respiratory chain complexes into supramolecular assemblies, which shape the internal cristae membranes. However, the structures of both oxidative phosphorylation (OXPHOS) protein complexes and the underlying molecular mechanism are unknown. Having recently pioneered parasite OXPHOS complex structure determination, I will tackle this longstanding enigma by combining state-of-the-art parasitology, high-resolution and in situ structural techniques and functional analysis to reconstruct a stage-resolved molecular model of the parasites bioenergetic membrane and reveal the mechanism of membrane remodelling:
In Aim 1, we will adapt cutting-edge cultivation methods to unlock structural studies of P. falciparum OXPHOS complexes by generating enough sexual-stage mitochondria to perform electron cryo-tomography and visualize the reorganisation of the inner membrane in situ.
In Aim 2, we will develop a stage-resolved molecular model of the P. falciparum inner membrane and reveal its architecture by determining high-resolution cryo-EM structures of both OXPHOS complexes, investigating their membrane-shaping properties and revealing binding mechanisms of investigational cytochrome-b inhibitors to inform antimalarial drug discovery.
In Aim 3, we draw on new structural insights to perform functional characterisation in parasites and understand the role of parasite-specific subunits in mitochondrial remodelling, energy conversion and parasite fitness.
This integrated approach will deliver novel insights into the plasticity and small-molecule modulation of mitochondrial energy metabolism in malaria parasites.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Gesundheitswissenschaften Infektionskrankheit Malaria
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Gesundheitswissenschaften Parasitologie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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00014 HELSINGIN YLIOPISTO
Finnland
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.