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Nidovirus Replication Complexes: How enzymes shape viral genomes

Description du projet

Aperçu de la réplication des nidovirus

Les nidovirus constituent un groupe varié de virus à ARN qui comprend des coronavirus bien connus comme le SARS-CoV-2, ainsi que des virus Arteriviridae moins étudiés, communs dans les populations animales. Le projet NidoRep, financé par le CER, vise à combler cette lacune en se concentrant sur la manière dont les virus Arteriviridae se répliquent, offrant ainsi le premier aperçu détaillé de leur machinerie de réplication unique. Cette étude examinera comment la vitesse et la précision de la réplication diffèrent entre les nidovirus, fournissant ainsi des informations cruciales sur leur diversité évolutive. En comprenant ces mécanismes, NidoRep vise à informer le développement de médicaments antiviraux ciblant ces divers virus, ce qui permettra en définitive de mieux se préparer à de futures flambées virales à potentiel épidémique.

Objectif

Nidoviruses are an intriguing group of +RNA viruses, whose diverse genome sizes (11-41 kb) reflect a long history of adaptation to suit specific niches. They remain mostly neglected, with the exception of the large-genome Coronaviridae (CoV) family (32 kb), which includes the notorious human pathogen SARS-CoV-2. At the other end of the size-spectrum is the small-genome Arteriviridae (ArV) family (11 kb), an understudied group of prevalent, animal-infecting pathogens. Viral replication is mediated by a suite of enzymes known as the replication transcription complex (RTC), at the core of which is the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) and its unique Nterminal domain, known as the NiRAN. NidoRep aims to bridge the prevalent knowledge-gap between small and large genome nidoviruses, by deciphering the specific structural and mechanistic features of the RTC that regulate genome replication across such vastly different viruses. It will be divided into three distinct objectives: Objective 1 will focus on small-genome nidoviruses, providing the first structural and functional characterization of an ArV RTC. Objective 2 will probe how RdRp speed and fidelity have been fine-tuned to accommodate the distinct and conflicting replication requirements of diverse nidoviruses. This will be achieved through the development of an innovative in vitro sequencing assay, also providing a new and robust tool for screening drugs that corrupt RNA synthesis. Objective 3 will investigate the role of the NiRAN in initiation of RNA synthesis though protein-priming, providing new insight into the functional evolution of this complex domain, while also identifying novel drug-targeting sites. NidoRep will determine how specific viral enzymes have structurally and functionally evolved to support remarkable genome diversification within a single viral order. It will expand our understanding of understudied viruses with epidemic potential, and guide drug design strategies against key viral targets.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-STG

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Institution d’accueil

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE CNRS
Contribution nette de l'UE
€ 1 499 779,00
Coût total
€ 1 499 779,00

Bénéficiaires (1)