Description du projet
Interaction entre l’immunité adaptative et l’immunité innée dans les encéphalites auto-immunes
Les anticorps reconnaissent les substances étrangères et neutralisent la menace qu’ils représentent. Dans les cas d’encéphalites auto-immunes, le système immunitaire attaque par erreur des substances naturelles du cerveau, ce qui provoque une inflammation. Les thérapies de déplétions des anticorps ont été efficaces, mais la guérison est incomplète chez de nombreux patients. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet ImmuBRAIN se propose d’étudier l’interaction entre le système immunitaire adaptatif (qui répond à des antigènes spécifiques et est responsable des auto-anticorps) et le système immunitaire inné, qui déclenche une réponse générale à tout antigène. L’équipe s’appuiera sur des études humaines et des modèles expérimentaux ainsi que sur une ingénierie de pointe des anticorps pour étudier la contribution de la glycosylation des anticorps, qui module l’immunité innée, à la neuropathologie.
Objectif
Autoimmune encephalitides (AE) are severe brain disorders mediated by antibodies against neuronal proteins, such as the N-Methyl-D-Aspartate receptor (NMDAR). The antibody effects are reversible, explaining recovery after antibody-depleting therapies. However, it is unknown why many patients have incomplete recovery and persistent deficits. In these cases, additional immune mechanisms might be at play.
The objective of ImmuBRAIN is to define how the adaptive immune response (autoantibodies) cross-talks with innate immune-mechanisms, resulting in neuronal dysfunction or death, by using NMDAR encephalitis as a disease model. Cutting-edge antibody engineering will define the unexplored contribution of antibody glycosylation (which modulates innate functions) to neuropathology.
ImmuBRAIN combines human studies with experimental models. Human studies will extensively profile patients NMDAR antibodies using a novel antibodyomics platform; characterize the compartmentalized antibody responses between brain and periphery using B-cell receptor repertoire analyses; define the distribution of brain innate infiltrates and quantify neuronal death using advanced microscopy. In vitro models will determine the effects of patients and glycan-modified antibodies on neurons using confocal microscopy and electrophysiology; explore the neuron-microglia interactions during trogocytosis using super-resolution and live cell imaging. Finally, a new mouse model of NMDAR encephalitis will serve to define the dynamics of antibody and innate responses over time and at different disease stages, and explore the therapeutic role of in vivo antibody glycan modifications in reversing the observed behavioural and molecular alterations.
These findings will revolutionize the current understanding of innate immune mechanisms in AE and other inflammatory brain disorders, and will provide novel antibody-modulating therapies (e.g. glycan modifications) that will ultimately improve patients outcomes.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
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Appel à propositions
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