Description du projet
Mieux comprendre la sénescence pour améliorer l’immunothérapie
La sénescence est un processus biologique caractérisé par un arrêt stable du cycle cellulaire, au cours duquel les cellules endommagées ou stressées perdent leur capacité à se diviser et à fonctionner correctement. Alors que la sénescence sert de mécanisme de protection pour empêcher la prolifération de cellules potentiellement dangereuses, l’accumulation de cellules sénescentes dans les tissus est aussi susceptible de contribuer aux maladies liées à l’âge et de perturber le fonctionnement normal des tissus. Le projet EXPLOITsen, financé par le CER, vise à tirer parti des caractéristiques uniques des cellules sénescentes pour améliorer les résultats thérapeutiques dans les tumeurs solides. L’idée est de développer des thérapies à base de récepteurs antigéniques chimériques (CAR pour «chimeric antigen receptor») et de cellules tueuses naturelles qui résistent aux traitements induisant la sénescence et qui peuvent persister dans un environnement sénescent.
Objectif
Senescence is a two-component process comprised of a stable cell cycle arrest and a secretory program named the senescence associated secretory phenotype (SASP), altering the surrounding microenvironment. The program serves as a tumor suppressive mechanism inhibiting the propagation of damaged cells, but the accumulation of senescent cells has been connected to multiple age-associated diseases including cancer. Consequently, senescence induction in tumors is not considered a desired therapeutic outcome. Still, therapeutic strategies to treat cancer such as chemotherapy, targeted therapy and radiotherapy induce senescence at least in a subset of cancer cells. We here propose to exploit the specific features of senescent cells in the cancer microenvironment to improve therapeutic outcome in solid tumors. This strategy revolves around the combination of senescence induction with chimeric antigen receptor (CAR) T and NK cells. We will first assess the role of specific genetic alterations for the senescence program and resulting reciprocal interactions with CAR expressing immune cells. The gained knowledge will be translated into rational designs of CAR T and NK cells to tailor them to the specific senescence context. Furthermore, our strategies involve innovative screening and gene editing approaches of these cellular based therapies to 1) render them resistant against senescence-inducing therapies, thereby uncoupling desired toxic effects on tumor cells from undesired negative effects on immune cells; and 2) to identify single nucleotide variants leading to improved functional persistence of CAR T cells in the senescence context. Successful completion will lead to promising new therapeutic avenues for a wide variety of malignancies. More broadly, it will result in deeper mechanistic insights into T and NK cell biology as well as immune surveillance mechanisms of senescent and non-senescent tumor cells.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
72074 Tuebingen
Allemagne