Descripción del proyecto
Explorar las vías de las mutaciones celulares y los mecanismos que impulsan su evolución
La acumulación de mutaciones en el material genético de las células aumenta inevitablemente a medida que las personas envejecen, lo que provoca una disminución de la función celular y un mayor riesgo de patologías relacionadas con la edad. Sin embargo, no entendemos claramente cómo se producen las mutaciones ni por qué algunas células acumulan más mutaciones que otras. El equipo del proyecto Mut-Scales, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, pretende dilucidar estas cuestiones fundamentales investigando la variación de la tasa de mutación, tanto entre tipos celulares como entre especies. En primer lugar, examinará los mecanismos de mutación de las células germinales mediante el seguimiento de la acumulación de mutaciones desde las células madre espermatogonias hasta los espermatozoides maduros en ratones. A continuación, investigará cómo se originan las mutaciones inducidas por daños en las células somáticas de los primates, así como los mecanismos moleculares que impulsan la evolución de la tasa de mutación.
Objetivo
As individuals age, mutations accumulate inexorably in their cells, playing a key role in evolution, ageing, and disease. Despite their importance, we still have a poor understanding of how mutations originate, or why some cells accumulate more mutations than others. This proposal aims to address these fundamental questions by examining two axes of mutation rate variation: among cell types and across species.
In Aim 1, we will decode the rules of germline mutation during mammalian spermatogenesis. Cells in the germline exhibit mutation rates significantly lower than those in the soma, through mechanisms that remain unknown. Leveraging recent breakthroughs in long-read DNA sequencing, we will track the accumulation of mutations from spermatogonial stem cells to mature spermatozoa in mice. By integrating this data with existing cell type-specific profiles of gene expression, epigenetic marks, and chromatin architecture, we will delineate how cellular processes influence mutation rates in the germline, aiming to reveal differences with patterns in the soma.
In Aim 2, we will characterise the DNA damage response across primates. Recent findings suggest that longer-lived mammals have lower somatic mutation rates, but the underlying mechanisms remain elusive. To tackle this question, we will experimentally expose primary fibroblasts of ten primates to UV radiation and a promoter of oxidative stress, quantifying the impacts on cell viability, gene expression, genome accessibility, and mutation rates and spectra. With this comprehensive approach, we will disentangle the pathways leading to damage-induced mutations, as well as uncover molecular mechanisms that evolution has wielded to select for healthier, longer-lived primates.
In summary, this proposal aims to learn about how mutations occurthat is, how they originate mechanisticallyas well as why their rate of appearance differs across cell types and speciesnamely, what selective pressures drive mutation rate evolution
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
28006 Madrid
España