Projektbeschreibung
Die Wege von Zellmutationen und der Mechanismen, die ihre Entwicklung vorantreiben, entschlüsseln
Die Anhäufung von Mutationen im genetischen Zellmaterial nimmt mit zunehmendem Alter unweigerlich zu, was zu einer verminderten Zellfunktion und einem höheren Risiko für altersbedingte Krankheiten führt. Wir wissen allerdings nicht genau, wie Mutationen entstehen und warum manche Zellen mehr Mutationen anhäufen als andere. Ziel des ERC-finanzierte Projekts Mut-Scales ist es, diese grundlegenden Fragen zu klären, indem die Variation der Mutationsrate sowohl zwischen Zelltypen als auch zwischen verschiedenen Arten untersucht wird. Zunächst werden die Mechanismen der Keimbahnzellmutation erforscht, indem die Anhäufung von Mutationen von den spermatogonialen Stammzellen bis zu den reifen Spermien in Mäusen verfolgt wird. Anschließend wird untersucht, wie schadensinduzierte Mutationen in somatischen Zellen bei Primaten entstehen und welche molekularen Mechanismen die Evolution der Mutationsrate bedingen.
Ziel
As individuals age, mutations accumulate inexorably in their cells, playing a key role in evolution, ageing, and disease. Despite their importance, we still have a poor understanding of how mutations originate, or why some cells accumulate more mutations than others. This proposal aims to address these fundamental questions by examining two axes of mutation rate variation: among cell types and across species.
In Aim 1, we will decode the rules of germline mutation during mammalian spermatogenesis. Cells in the germline exhibit mutation rates significantly lower than those in the soma, through mechanisms that remain unknown. Leveraging recent breakthroughs in long-read DNA sequencing, we will track the accumulation of mutations from spermatogonial stem cells to mature spermatozoa in mice. By integrating this data with existing cell type-specific profiles of gene expression, epigenetic marks, and chromatin architecture, we will delineate how cellular processes influence mutation rates in the germline, aiming to reveal differences with patterns in the soma.
In Aim 2, we will characterise the DNA damage response across primates. Recent findings suggest that longer-lived mammals have lower somatic mutation rates, but the underlying mechanisms remain elusive. To tackle this question, we will experimentally expose primary fibroblasts of ten primates to UV radiation and a promoter of oxidative stress, quantifying the impacts on cell viability, gene expression, genome accessibility, and mutation rates and spectra. With this comprehensive approach, we will disentangle the pathways leading to damage-induced mutations, as well as uncover molecular mechanisms that evolution has wielded to select for healthier, longer-lived primates.
In summary, this proposal aims to learn about how mutations occur—that is, how they originate mechanistically—as well as why their rate of appearance differs across cell types and species—namely, what selective pressures drive mutation rate evolution
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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