Descrizione del progetto
Esplorare le vie delle mutazioni cellulari e i meccanismi che ne determinano l’evoluzione
L’accumulo di mutazioni nel materiale genetico delle cellule aumenta inevitabilmente con l’avanzare dell’età, portando a una riduzione della funzione cellulare e a un rischio maggiore di patologie legate all’età. Tuttavia, non è chiaro come avvengano le mutazioni e perché alcune cellule accumulino più mutazioni di altre. Il progetto Mut-Scales, finanziato dal CER, si propone di chiarire questi aspetti fondamentali studiando la variazione del tasso di mutazione, sia tra i tipi di cellule che tra le specie. Il progetto esaminerà innanzitutto i meccanismi di mutazione delle cellule germinali seguendo l’accumulo di mutazioni dalle cellule staminali spermatogoniali agli spermatozoi maturi nei topi. Verrà quindi analizzato il modo in cui le mutazioni indotte dai danni si originano nelle cellule somatiche dei primati, nonché i meccanismi molecolari che guidano l’evoluzione del tasso di mutazione.
Obiettivo
As individuals age, mutations accumulate inexorably in their cells, playing a key role in evolution, ageing, and disease. Despite their importance, we still have a poor understanding of how mutations originate, or why some cells accumulate more mutations than others. This proposal aims to address these fundamental questions by examining two axes of mutation rate variation: among cell types and across species.
In Aim 1, we will decode the rules of germline mutation during mammalian spermatogenesis. Cells in the germline exhibit mutation rates significantly lower than those in the soma, through mechanisms that remain unknown. Leveraging recent breakthroughs in long-read DNA sequencing, we will track the accumulation of mutations from spermatogonial stem cells to mature spermatozoa in mice. By integrating this data with existing cell type-specific profiles of gene expression, epigenetic marks, and chromatin architecture, we will delineate how cellular processes influence mutation rates in the germline, aiming to reveal differences with patterns in the soma.
In Aim 2, we will characterise the DNA damage response across primates. Recent findings suggest that longer-lived mammals have lower somatic mutation rates, but the underlying mechanisms remain elusive. To tackle this question, we will experimentally expose primary fibroblasts of ten primates to UV radiation and a promoter of oxidative stress, quantifying the impacts on cell viability, gene expression, genome accessibility, and mutation rates and spectra. With this comprehensive approach, we will disentangle the pathways leading to damage-induced mutations, as well as uncover molecular mechanisms that evolution has wielded to select for healthier, longer-lived primates.
In summary, this proposal aims to learn about how mutations occur—that is, how they originate mechanistically—as well as why their rate of appearance differs across cell types and species—namely, what selective pressures drive mutation rate evolution
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2024-STG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
28006 Madrid
Spagna