Description du projet
Explorer les mutations cellulaires et les mécanismes qui régissent leur évolution
L’accumulation de mutations dans le matériel génétique des cellules augmente inévitablement avec l’âge, entraînant une diminution des fonctions cellulaires et une augmentation du risque de pathologies liées à l’âge. Or, nous ne comprenons pas clairement la manière dont se produisent les mutations ni les raisons pour lesquelles certaines cellules accumulent plus de mutations que d’autres. Le projet Mut-Scales, financé par le CER, entend élucider ces questions fondamentales en étudiant les variations du taux de mutation, à la fois entre les types de cellules et entre les espèces. Il examinera d’abord les mécanismes de mutation des cellules germinales en suivant l’accumulation des mutations depuis les cellules souches spermatogoniales jusqu’aux spermatozoïdes matures chez la souris. Il étudiera ensuite la manière dont les mutations induites par les dommages surviennent dans les cellules somatiques chez les primates, ainsi que les mécanismes moléculaires qui déterminent l’évolution du taux de mutation.
Objectif
As individuals age, mutations accumulate inexorably in their cells, playing a key role in evolution, ageing, and disease. Despite their importance, we still have a poor understanding of how mutations originate, or why some cells accumulate more mutations than others. This proposal aims to address these fundamental questions by examining two axes of mutation rate variation: among cell types and across species.
In Aim 1, we will decode the rules of germline mutation during mammalian spermatogenesis. Cells in the germline exhibit mutation rates significantly lower than those in the soma, through mechanisms that remain unknown. Leveraging recent breakthroughs in long-read DNA sequencing, we will track the accumulation of mutations from spermatogonial stem cells to mature spermatozoa in mice. By integrating this data with existing cell type-specific profiles of gene expression, epigenetic marks, and chromatin architecture, we will delineate how cellular processes influence mutation rates in the germline, aiming to reveal differences with patterns in the soma.
In Aim 2, we will characterise the DNA damage response across primates. Recent findings suggest that longer-lived mammals have lower somatic mutation rates, but the underlying mechanisms remain elusive. To tackle this question, we will experimentally expose primary fibroblasts of ten primates to UV radiation and a promoter of oxidative stress, quantifying the impacts on cell viability, gene expression, genome accessibility, and mutation rates and spectra. With this comprehensive approach, we will disentangle the pathways leading to damage-induced mutations, as well as uncover molecular mechanisms that evolution has wielded to select for healthier, longer-lived primates.
In summary, this proposal aims to learn about how mutations occur—that is, how they originate mechanistically—as well as why their rate of appearance differs across cell types and species—namely, what selective pressures drive mutation rate evolution
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-STG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
28006 Madrid
Espagne