Descrizione del progetto
La microscopia multimodale basata sull’IA e la nanoscopia funzionale chiariscono i processi patologici
Le malattie neurodegenerative, quali la malattia di Huntington, sono disturbi cerebrali progressivi causati dall’aggregazione di proteine che provocano neurotossicità. I processi iniziali e i meccanismi di fondo sono ancora poco noti. È stata chiamata in causa un’anomala separazione di fase liquido-liquido. Il progetto QScope, finanziato dal CER, è volto a studiare le basi biofisiche della formazione e della tossicità degli aggregati e il ruolo della separazione di fase nella malattia di Huntington, utilizzando modelli cellulari ed esperimenti in vitro. Il progetto studierà le varianti proteiche, l’ambiente cellulare, la separazione di fase e la diffusione di proteine extracellulari di tipo prionico. Lo sviluppo di una microscopia multimodale basata sull’intelligenza artificiale e di una nanoscopia funzionale basata sull’imaging label-free e sulla colorazione virtuale supporterà la valutazione delle proprietà meccaniche e della fisiopatologia cellulare con un’interferenza minima.
Obiettivo
Neurodegenerative diseases are incurable, progressive brain disorders associated with accumulation of aberrant protein aggregates with severe effects on movement and mental functioning. The mechanism leading to neurotoxicity is far from understood, due to our lack of insight into early processes. Recently, aberrant liquid-liquid phase separation has emerged as a new concept to explain protein aggregation in neurodegenerative disease. Here, I will investigate the biophysical basis of the formation of different material states of aggregates, by capitalizing on my expertise at the interface of single-molecule biophysics and quantitative, high-resolution imaging in cells.
I propose to address the following key questions, with the use of cellular models of Huntingtons Disease (HD) complemented with well-controlled in vitro experiments: How do the physico-chemical properties of protein variants and the cellular environment influence aggregation and toxicity? What role does phase separation play in Huntingtons disease? How does prion-like spreading of extracellular protein interfere with local protein assemblies in cells?
HD is caused by a gene defect resulting in aggregation-prone huntingtin protein. The diverse sizes (nm-m) and conformations of the aggregates pose a remarkable challenge, and multiple complementary approaches are needed to unravel their morphology and physico-chemical properties. I will develop multimodal AI-informed quantitative microscopy and functional nanoscopy to decipher how aggregates in neurodegenerative disease form and mature. Importantly, we will work without tags and exploit virtually stained quantitative phase imaging to assess mechanical properties and cell pathophysiology, therefore minimizing interference with aggregation processes. The QScope project is expected to elucidate the role of protein aggregation and phase transitions, relevant for a broad variety of diseases, and to establish new label-free and super-resolution imaging.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2024-STG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
2628 CN Delft
Paesi Bassi