Descripción del proyecto
Reparación del ADN y neurodegeneración
Las neuronas son muy sensibles a los daños en el ADN, por lo que la reparación de estas lesiones es fundamental para mantener la estabilidad genómica. La proteína codificada por el gen RFC1 participa en la replicación y reparación del ADN. Las expansiones anómalas de secuencias repetitivas de ADN en el gen RFC1 se han identificado como causa de ataxia y neuropatía de inicio en la edad adulta. En el proyecto GEMREX, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se llevará a cabo un estudio hologenómico de asociación en personas portadoras de la expansión del gen RFC1, con el fin de identificar modificadores genéticos del inicio y la evolución de la enfermedad asociada a la expansión de RFC1. También se efectuará un estudio de perturbación génica en neuronas derivadas de células madre para corroborar la relevancia biológica de estos modificadores. Gracias a estos experimentos, así como al análisis de tejidos de pacientes y grandes bases de datos poblacionales, se tratará de delinear las vías patológicas de la enfermedad e identificar dianas para futuras intervenciones terapéuticas.
Objetivo
Biallelic repeat expansion in RFC1, an essential gene involved in DNA replication and repair, are a leading cause of ataxia and neuropathy in the adult population.
Nonetheless, the exact mechanism linking RFC1 repeat expansion and neurodegeneration remains elusive. The prevailing hypothesis is that the repeat may lead to a partial loss of function of RFC1, by affecting expression of neuron specific RFC1 isoforms or by impairing its fine regulation in terminally differentiated neurons, including sensory neurons and Purkinje cells.
The objective of proposal is to leverage state-of the-art genomic medicine methods, including the observation of the naturally occurring genetic variation and controlled genome perturbation, to unravel disease relevant pathways.
We will perform a genome-wide association (GWA) analysis complemented by long read sequencing to identify genetic modifiers of onset, phenotype and progression of RFC1 disease. We will take advantage of the Crispri technology in genetically engineered iSensoryNeurons to further investigate the effect of GWA loci and to identify additional factors which can modulate RFC1 expression and ameliorate or exacerbate the molecular phenotype. As modifiers are likely to act at cell specific and dynamic level, genetic data will be paralleled by single-cell approaches in post mortem cerebellum and dorsal root ganglia, as well as IPSC sensory neurons and cerebellar organoids. Finally, given a high carrier frequency of RFC1 expansion nearing one out of ten people, we will try to understand whether the repeat itself can act as a modifier of common health and disease traits at population level.
The results will hopefully lead to a better understanding of disease causing mechanisms and identify potentially druggable targets. The study output may also have broader implications considering the central role of DNA repair in neuronal functioning and ageing.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas neurobiología
- ciencias naturales ciencias biológicas genética ADN
- ciencias naturales ciencias biológicas genética genoma
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2024-STG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
WC1E 6BT London
Reino Unido
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.