Projektbeschreibung
DNS-Reparatur und Neurodegeneration
Nervenzellen reagieren sehr empfindlich auf DNS-Schäden, und daher ist die DNS-Reparatur von zentraler Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Genomstabilität. Das durch das RFC1-Gen kodierte Protein ist an DNS-Replikation und -Reparatur beteiligt. Abnorme Expansionen repetitiver DNS-Sequenzen innerhalb von RFC1 sind als eine Ursache für Ataxie und Neuropathie bei Erwachsenen erkannt worden. Im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts GEMREX wird eine genomweite Assoziationsstudie bei Personen durchgeführt, die eine RFC1-Expansion in sich tragen, um genetische Einflussfaktoren für den Ausbruch und das Fortschreiten der Krankheit zu ermitteln. Außerdem wird eine Studie zur Genstörung in aus Stammzellen gewonnenen Neuronen durchgeführt, um die biologische Relevanz dieser Modifikatoren zu bestätigen. Anhand dieser Experimente in Verbindung mit der Analyse von Patientengeweben und großen Populationsdatenbanken werden die Forschenden Krankheitssignalwege beschreiben und Ziele für zukünftige therapeutische Maßnahmen bestimmen.
Ziel
Biallelic repeat expansion in RFC1, an essential gene involved in DNA replication and repair, are a leading cause of ataxia and neuropathy in the adult population.
Nonetheless, the exact mechanism linking RFC1 repeat expansion and neurodegeneration remains elusive. The prevailing hypothesis is that the repeat may lead to a partial loss of function of RFC1, by affecting expression of neuron specific RFC1 isoforms or by impairing its fine regulation in terminally differentiated neurons, including sensory neurons and Purkinje cells.
The objective of proposal is to leverage state-of the-art genomic medicine methods, including the observation of the naturally occurring genetic variation and controlled genome perturbation, to unravel disease relevant pathways.
We will perform a genome-wide association (GWA) analysis complemented by long read sequencing to identify genetic modifiers of onset, phenotype and progression of RFC1 disease. We will take advantage of the Crispri technology in genetically engineered iSensoryNeurons to further investigate the effect of GWA loci and to identify additional factors which can modulate RFC1 expression and ameliorate or exacerbate the molecular phenotype. As modifiers are likely to act at cell specific and dynamic level, genetic data will be paralleled by single-cell approaches in post mortem cerebellum and dorsal root ganglia, as well as IPSC sensory neurons and cerebellar organoids. Finally, given a high carrier frequency of RFC1 expansion nearing one out of ten people, we will try to understand whether the repeat itself can act as a modifier of common health and disease traits at population level.
The results will hopefully lead to a better understanding of disease causing mechanisms and identify potentially druggable targets. The study output may also have broader implications considering the central role of DNA repair in neuronal functioning and ageing.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Neurobiologie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik DNS
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Genom
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
WC1E 6BT London
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.