Descrizione del progetto
Riparazione del DNA e neurodegenerazione
I neuroni presentano un’elevata sensibilità ai danni arrecati al DNA, per cui la riparazione di quest’ultimo è fondamentale al fine di mantenere la stabilità del genoma. La proteina codificata dal gene RFC1 è coinvolta nella replicazione e nella riparazione del DNA; espansioni anomale di sequenze ripetitive del DNA all’interno di tale proteina sono emerse come causa di atassia e neuropatia nell’adulto. Il progetto GEMREX, finanziato dal CER, condurrà uno studio di associazione genomica in individui portatori dell’espansione RFC1 per identificare i modificatori genetici dell’insorgenza e della progressione della malattia, effettuando inoltre uno studio di perturbazione genica in neuroni derivati da cellule staminali per confermare la rilevanza biologica di questi modificatori. Attraverso lo svolgimento di questi esperimenti, combinato con l’analisi dei tessuti dei pazienti e l’impiego di grandi database di popolazione, i ricercatori intendono delineare i percorsi della malattia e identificare i bersagli per migliorare i futuri interventi terapeutici.
Obiettivo
Biallelic repeat expansion in RFC1, an essential gene involved in DNA replication and repair, are a leading cause of ataxia and neuropathy in the adult population.
Nonetheless, the exact mechanism linking RFC1 repeat expansion and neurodegeneration remains elusive. The prevailing hypothesis is that the repeat may lead to a partial loss of function of RFC1, by affecting expression of neuron specific RFC1 isoforms or by impairing its fine regulation in terminally differentiated neurons, including sensory neurons and Purkinje cells.
The objective of proposal is to leverage state-of the-art genomic medicine methods, including the observation of the naturally occurring genetic variation and controlled genome perturbation, to unravel disease relevant pathways.
We will perform a genome-wide association (GWA) analysis complemented by long read sequencing to identify genetic modifiers of onset, phenotype and progression of RFC1 disease. We will take advantage of the Crispri technology in genetically engineered iSensoryNeurons to further investigate the effect of GWA loci and to identify additional factors which can modulate RFC1 expression and ameliorate or exacerbate the molecular phenotype. As modifiers are likely to act at cell specific and dynamic level, genetic data will be paralleled by single-cell approaches in post mortem cerebellum and dorsal root ganglia, as well as IPSC sensory neurons and cerebellar organoids. Finally, given a high carrier frequency of RFC1 expansion nearing one out of ten people, we will try to understand whether the repeat itself can act as a modifier of common health and disease traits at population level.
The results will hopefully lead to a better understanding of disease causing mechanisms and identify potentially druggable targets. The study output may also have broader implications considering the central role of DNA repair in neuronal functioning and ageing.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche neurobiologia
- scienze naturali scienze biologiche genetica DNA
- scienze naturali scienze biologiche genetica genomi
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2024-STG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
WC1E 6BT London
Regno Unito
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.