Projektbeschreibung
Den Crosstalk bei posttranslationaler Modifikation bei S. cerevisiae entschlüsseln
Posttranslationale Modifikationen (PTM) sind chemische Veränderungen, welche die Proteinfunktionalität regulieren. Posttranslationale Modifikation kommunizieren miteinander per Crosstalk, wobei Signale ausgesendet werden, die sich gegenseitig bei der Regulierung der zellulären Anpassung beeinflussen, während die Deregulierung des Crosstalks häufig mit Krankheiten in Verbindung gebracht wird. Die komplexen Zusammenhänge des Crosstalks zu verstehen, könnte Antworten auf Fragen in Hinsicht auf die Ursachen und die Behandlung bestimmter Krankheiten liefern. Das Ziel des ERC-finanzierten Projekts PTMtalk lautet, eine systematische Methode zur Untersuchung der Funktion des PTM-Crosstalks und seiner Regulierung bei S. cerevisiae (Bierhefe) zu entwickeln. Es werden fortgeschrittene CRISPR-basierte Editierungsmethoden kombiniert, um 30 000 PTM-Mutanten in all den Proteinen, die an den Signal-zu-Chromatin-Signalwegen beteiligt sind, sowie einen skalierbaren systembiologischen Ansatz auf der Grundlage von reverser Genetik und chemischer Genomik zu konstruieren, um Profile dieser Mutanten unter 150 Stressbedingungen zu erstellen.
Ziel
Post-translational modifications (PTMs) regulate all aspects of protein functionality. Dysregulation of PTMs or the enzymes that regulate them is frequently associated with disease. Far from working in isolation, PTMs crosstalk with each other creating decision-making circuits that regulate the cellular adaptation to fluctuating environments. PTM crosstalk is a regulatory layer of the proteome across the tree of life. However, to what extent and how PTM crosstalk regulates biological processes is a long-standing question in biology that is experimentally challenging to tackle. The challenges lie in the natural complexity and infinite combinatorial possibilities of PTMs, and the lack of unbiased systematic methods to study their function.
We will use a combination of state-of-the-art CRISPR-based editing methods to construct 30.000 PTM-mutants in all the proteins involved in the signalling-to-chromatin pathways, and a scalable systems biology approach based on reverse genetics and chemical genomics to profile these mutants under 150 stress conditions. Mutants with similar phenotypic profiles are functionally associated, allowing us to infer functional relationships for PTMs, regulators and conditions. These functional associations will provide conditional regulatory PTM crosstalk events at an unprecedented scale. We will further mechanistically dissect the function of selected PTM crosstalk events by interrogating protein activity, cellular localization and interactions. Moreover, we will dissect their directionality and modularity. We expect these findings to be transferable to other eukaryotes due to the high degree of conservation in these core biological processes. Overall, this project will revolutionise the PTM field providing ground-breaking insights into the functional understanding of PTM crosstalk and their regulation in S. cerevisiae and unlocking the door for cracking the PTM code within and across biological processes.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
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