Descripción del proyecto
Estudio de la entrada y la evasión inmunitaria de los virus
Las enfermedades víricas, como la fiebre del dengue, la fiebre del Zika y la fiebre de Lassa, siguen siendo difíciles de tratar debido a la compleja dinámica de la entrada vírica y a la evasión inmunitaria de los virus. La comprensión de estos dos procesos básicos, que podrían aprovecharse para el desarrollo de estrategias antivíricas, plantea retos complejos, a saber: la glicosilación del virión durante la maduración vírica y su papel en la evasión inmunitaria, así como el proceso dinámico de entrada vírica en las células. En el proyecto SHIELD, financiado con fondos europeos, se examinan estos retos combinando simulaciones moleculares, biología estructural y microscopía de nanorresolución para definir y comprender la glicosilación vírica y la dinámica de las proteínas víricas. En SHIELD se pretende aprovechar estos conocimientos para desarrollar nuevos compuestos químicos y biológicos que actúen de forma específica sobre estos procesos, con el objetivo último de crear vacunas y fármacos antivíricos más eficaces que preparen a la Unión Europea para futuras pandemias.
Objetivo
The SHIELD consortium targets two closely related steps in the viral replication cycle that are, as yet, difficult to study and to exploit for therapeutic interventions: 1) Virion glycosylation in the context of uptake, maturation and viral immunity. 2) Virion dynamics of entry into cells, where the plasticity of the involved proteins and their glycosylation status have key roles. The viruses studied in SHIELD are from the genera of flavivirus (DENV, WNV, YFV, Zika), mammarenaviruses (LASV) and henipaviruses (Hendra, Nipah). We bring a broad spectrum of methodical expertise to understand and exploit the interrelated processes of viral glycosylation and viral dynamics. Molecular simulations will enable the identification of cryptic pockets in viral proteins that form during the entry process, and the design of inhibitory ligands that bind to such pockets. Theoretical methods will be used to identify ligands for glycosylated viral proteins. This is intertwined with cryo-EM and nano-resolution optical microscopy which enable a detailed analysis of these events, their sensitivity to biological and chemical interference, and will allow a rational optimization of specificity and affinity. Novel chemical and biological entities (NCEs, NBEs) as tool compounds and potential starting points for drug development are obtained by targeted chemical synthesis, X-ray fragment screening, and nanobody library screens. Additionally, we study biological processes and the influence of interactions in systems of increasing complexity, which range from biochemical in-vitro to cellular assays and in vivo animal models. As the ‘glycan shield’ in Lassa/Hendra/Nipah plays a major role in immune evasion, we explore the immunological effects of an interference with protein glycosylation leading to novel starting point towards the development of effective and robust vaccines. In conclusion, SHIELD delivers a deeper understanding, and molecular tools to prepare the EU for future pandemic events.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Convocatoria de propuestas
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HORIZON-RIA - HORIZON Research and Innovation ActionsCoordinador
69117 Heidelberg
Alemania