Descrizione del progetto
Studio dell’ingresso virale e dell’evasione immunitaria
Le infezioni virali come dengue, Zika e la febbre di Lassa sono ancora difficili da trattare a causa delle dinamiche complesse di ingresso del virus e di evasione immunitaria. Le sfide più ardue riguardano la comprensione di due processi chiave che possono essere sfruttati per lo sviluppo di strategie antivirali: la glicosilazione del virione durante la maturazione virale e il suo ruolo nell’evasione immunitaria, nonché il processo dinamico di ingresso del virus nelle cellule. Il progetto SHIELD, finanziato dall’UE, affronta queste sfide coniugando simulazioni molecolari, biologia strutturale e microscopia a nano-risoluzione per definire e comprendere la glicosilazione virale e la dinamica delle proteine. SHIELD si propone di sfruttare queste conoscenze per sviluppare nuovi composti chimici e biologici che bersaglino questi meccanismi, con l’obiettivo finale di creare vaccini e farmaci antivirali più efficaci per preparare l’UE a future pandemie.
Obiettivo
The SHIELD consortium targets two closely related steps in the viral replication cycle that are, as yet, difficult to study and to exploit for therapeutic interventions: 1) Virion glycosylation in the context of uptake, maturation and viral immunity. 2) Virion dynamics of entry into cells, where the plasticity of the involved proteins and their glycosylation status have key roles. The viruses studied in SHIELD are from the genera of flavivirus (DENV, WNV, YFV, Zika), mammarenaviruses (LASV) and henipaviruses (Hendra, Nipah). We bring a broad spectrum of methodical expertise to understand and exploit the interrelated processes of viral glycosylation and viral dynamics. Molecular simulations will enable the identification of cryptic pockets in viral proteins that form during the entry process, and the design of inhibitory ligands that bind to such pockets. Theoretical methods will be used to identify ligands for glycosylated viral proteins. This is intertwined with cryo-EM and nano-resolution optical microscopy which enable a detailed analysis of these events, their sensitivity to biological and chemical interference, and will allow a rational optimization of specificity and affinity. Novel chemical and biological entities (NCEs, NBEs) as tool compounds and potential starting points for drug development are obtained by targeted chemical synthesis, X-ray fragment screening, and nanobody library screens. Additionally, we study biological processes and the influence of interactions in systems of increasing complexity, which range from biochemical in-vitro to cellular assays and in vivo animal models. As the ‘glycan shield’ in Lassa/Hendra/Nipah plays a major role in immune evasion, we explore the immunological effects of an interference with protein glycosylation leading to novel starting point towards the development of effective and robust vaccines. In conclusion, SHIELD delivers a deeper understanding, and molecular tools to prepare the EU for future pandemic events.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-HLTH-2024-DISEASE-08
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HORIZON-RIA - HORIZON Research and Innovation ActionsCoordinatore
69117 Heidelberg
Germania