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TEStis or OVAry: Identifying the molecular and cellular processes controlling sex determination.

Descrizione del progetto

Tracciare le origini dello sviluppo sessuale

La determinazione del sesso, il processo che porta un embrione a diventare maschio o femmina, ha inizio con lo sviluppo delle gonadi. Nei mammiferi, le cellule di sostegno sono le prime ad assumere un ruolo specifico per il sesso, guidando il resto della gonade: gli scienziati stanno studiando le modalità attraverso cui compiono questa scelta. Alla luce di tali premesse, il progetto TESorOVA, finanziato dal CER, si prefigge di scoprire i segnali alla base della differenziazione sessuale. Il progetto utilizzerà strumenti avanzati come la trascrittomica spaziale e modelli genetici in topi, polli e pesci zebra concentrandosi sulle vie genetiche chiave e sulla regolazione post-trascrizionale, con l’obiettivo di svelare il modo in cui questi meccanismi influenzano lo sviluppo sessuale e migliorare l’assistenza alle persone affette da differenze nello sviluppo sessuale.

Obiettivo

Sex determination is the process that allows the bipotential gonad to develop into a testis or an ovary, thus initiating the sex fate of the individual. In mammals, the supporting cells are the first to adopt a sexual identity and then direct the differentiation of the other gonadal cell types. Despite their key role, we still do not know how these important cells acquire their identity. To address this question, we will use spatial transcriptomics and lineage tracing analysis in combination with mouse models deficient for the RSPO1/WNT/ß-catenin signaling pathway as a we found that absence of Rspo1 impairs supporting cell differentiation. Ovarian determinants are still unknown in most vertebrates, but we have recently identified that an isoform of WT1 is the ovarian determinant, in mice. We will use genetic engineering in chicken and zebrafish to test whether this conserved isoform has a similar function in other sex determination systems. Notably, WT1 also interacts with WTAP, a factor involved in m6A methylation of RNA, a mechanism that regulates sex determination in drosophila. Our preliminary results suggest that m6A methylation plays a key role in the sex differentiation of supporting cells. To address how this mechanism regulates sex determination, we will determine the kinetics of RNA methylation during gonadal development followed by a functional analysis using mouse models deficient in Wtap and Mettl3, the catalytic unit of m6A methylation. Using transcriptomic analysis of methylated RNA, we will determine how the male and female programs are affected by lack of m6A methylation. We will then use genetic engineering to prevent methylation of critical genes to demonstrate the role of this mechanism in regulating sex determination in mice. This work will reveal unexplored aspects of sexual differentiation and lay the foundations for new diagnoses and better medical management for the 50% of patients affected by idiopathic differences in sex development.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

Parole chiave

Programma(i)

Argomento(i)

Meccanismo di finanziamento

HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants

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Invito a presentare proposte

(si apre in una nuova finestra) ERC-2024-ADG

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Istituzione ospitante

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE CNRS
Contributo netto dell'UE
€ 2 495 021,00
Indirizzo
RUE MICHEL ANGE 3
75794 Paris
Francia
Regione
Ile-de-France Ile-de-France Paris
Tipo di attività
Research Organisations
Collegamenti
Costo totale
Nessun dato

Beneficiari (1)