Descripción del proyecto
Comprender cómo el control de calidad asociado a los ribosomas protege contra la neurodegeneración
La proteostasis regula la función de las proteínas, y su alteración puede causar una acumulación anormal de proteínas en las neuronas, lo que está relacionado con las enfermedades neurodegenerativas. El equipo del proyecto SuTra, financiado por el CEI, tiene como objetivo explorar cómo el control de calidad asociado al ribosoma (RQC, por sus siglas en inglés) mantiene la proteostasis y protege contra la neurodegeneración. En concreto, se centra en cómo las proteínas incompletas de los ribosomas bloqueados son destinadas a la degradación, en particular a través de las acciones de Listerin/Ltn1 y NEMF. Los primeros hallazgos sugieren que, si bien la adición de alanina («Ala-tailing») inicialmente protege contra la neurodegeneración en ratones mutantes para Ltn1, las proteínas que evaden la degradación pueden acumularse y contribuir a la enfermedad. En el proyecto se desarrollarán modelos celulares y métodos para estudiar el papel del RQC en la disfunción celular causada por mutaciones relacionadas con las enfermedades. Estos hallazgos serán clave para comprender el impacto del RQC en la neurodegeneración y para desarrollar tratamientos específicos.
Objetivo
Proteostasis is a dynamic network integrating protein biogenesis, folding, trafficking, and degradation to build a functional proteome. Disrupted proteostasis resulting the accumulation and aggregation of aberrant proteins in neurons is a hallmark of neurodegenerative diseases. This project’s overall goal is to uncover molecular mechanisms that maintain proteostasis and protect against neurodegeneration, by taking a fresh look at these processes through the lens of Ribosome-associated Quality Control (RQC), a fundamental translational surveillance mechanism whose defect causes neurodegeneration. RQC targets incomplete proteins produced by stalled ribosomes for proteolysis through two pathways mediated by factors associated with the large (60S) subunit: the E3 ubiquitin ligase, Listerin/Ltn1, and NEMF, which tags the nascent-chains with polyAla-tails that act as degrons sensed by other E3 ligases. Our preliminary data uncover that Ala-tailing modifies neurodegeneration in Ltn1-mutant mice: while Ala-tailing provides initial protection against loss of Ltn1 function, Ala-tailed proteins that evade degradation eventually accumulate and aggregate, contributing to the disease. We will create mammalian cell models, develop methods to study endogenous RQC, and use state-of-the-art biochemical and functional approaches, to: elucidate how Ala-tailed protein accumulation contributes to cellular dysfunction and toxicity (Aim 1), investigate the role of RQC in proteostasis dysfunction and cytotoxicity caused by disease-associated gene mutations (Aim 2), and uncover novel factors that sense ribosomal stalling (Aim 3). The results will lay the foundation for understanding how defects in RQC cause neuronal dysfunction, whether RQC plays a broader role in human disease, and why neurons are especially susceptible to RQC defects. These insights will provide critical molecular understanding of proteostasis and disease, which is essential for developing new target-based therapies.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas neurobiología
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas proteómica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2024-ADG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
69117 Heidelberg
Alemania
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.