Descrizione del progetto
Comprendere come il controllo di qualità associato ai ribosomi protegge dalla neurodegenerazione
La proteostasi regola la funzione delle proteine e la sua alterazione può causare un accumulo anomalo di proteine nei neuroni, collegato alle malattie neurodegenerative. Il progetto SuTra, finanziato dal CER, si propone di definire in che modo il controllo di qualità delle proteine associate ai ribosomi (RQC) mantiene la proteostasi e protegge dalla neurodegenerazione. In particolare, l’attenzione del progetto è rivolta al modo in cui le proteine incomplete provenienti dai ribosomi bloccati vengano destinate alla degradazione, in particolare attraverso l’azione di Listerin/Ltn1 e del fattore mediatore dell’esportazione nucleare (NEMF). I primi risultati suggeriscono che, sebbene l’Ala-tailing inizialmente protegga dalla neurodegenerazione nei topi con mutazione nel gene Ltn1, le proteine che sfuggono alla degradazione possono accumularsi e contribuire alla malattia. Il progetto svilupperà modelli cellulari e metodi per studiare il ruolo dell’RQC nella disfunzione cellulare derivante da mutazioni correlate alla malattia. Queste valutazioni saranno fondamentali per comprendere l’impatto dell’RQC sulla neurodegenerazione e per lo sviluppo di terapie mirate.
Obiettivo
Proteostasis is a dynamic network integrating protein biogenesis, folding, trafficking, and degradation to build a functional proteome. Disrupted proteostasis resulting the accumulation and aggregation of aberrant proteins in neurons is a hallmark of neurodegenerative diseases. This project’s overall goal is to uncover molecular mechanisms that maintain proteostasis and protect against neurodegeneration, by taking a fresh look at these processes through the lens of Ribosome-associated Quality Control (RQC), a fundamental translational surveillance mechanism whose defect causes neurodegeneration. RQC targets incomplete proteins produced by stalled ribosomes for proteolysis through two pathways mediated by factors associated with the large (60S) subunit: the E3 ubiquitin ligase, Listerin/Ltn1, and NEMF, which tags the nascent-chains with polyAla-tails that act as degrons sensed by other E3 ligases. Our preliminary data uncover that Ala-tailing modifies neurodegeneration in Ltn1-mutant mice: while Ala-tailing provides initial protection against loss of Ltn1 function, Ala-tailed proteins that evade degradation eventually accumulate and aggregate, contributing to the disease. We will create mammalian cell models, develop methods to study endogenous RQC, and use state-of-the-art biochemical and functional approaches, to: elucidate how Ala-tailed protein accumulation contributes to cellular dysfunction and toxicity (Aim 1), investigate the role of RQC in proteostasis dysfunction and cytotoxicity caused by disease-associated gene mutations (Aim 2), and uncover novel factors that sense ribosomal stalling (Aim 3). The results will lay the foundation for understanding how defects in RQC cause neuronal dysfunction, whether RQC plays a broader role in human disease, and why neurons are especially susceptible to RQC defects. These insights will provide critical molecular understanding of proteostasis and disease, which is essential for developing new target-based therapies.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche neurobiologia
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine proteomica
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2024-ADG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
69117 Heidelberg
Germania
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.