Projektbeschreibung
Verstehen, wie die ribosomenassoziierte Qualitätskontrolle vor Neurodegeneration schützt
Die Proteostase reguliert die Proteinfunktion. Ihre Störung kann zu einer abnormalen Proteinansammlung in Neuronen führen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung steht. Das ERC-finanzierte Projekte SuTra soll erforschen, wie die ribosomenassoziierte Qualitätskontrolle (RQC) die Proteostase aufrechterhält und vor Neurodegeneration schützt. Im Mittelpunkt steht die Frage, wie unvollständige Proteine von blockierten Ribosomen gezielt abgebaut werden, insbesondere durch die Wirkung von Listerin/Ltn1 und NEMF. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Ala-Schwanz zwar anfänglich vor Neurodegeneration bei Ltn1-mutierten Mäusen schützt, nicht abgebaute Proteine sich jedoch ansammeln und zur Erkrankung beitragen können. Das Projekt wird Zellmodelle und Methoden entwickeln, um die Rolle der RQC bei zellulären Funktionsstörungen zu untersuchen, die durch krankheitsbedingte Mutationen verursacht werden. Diese Erkenntnisse werden entscheidend sein, um die Auswirkungen der RQC auf Neurodegenerationen zu verstehen und gezielte Therapien zu entwickeln.
Ziel
Proteostasis is a dynamic network integrating protein biogenesis, folding, trafficking, and degradation to build a functional proteome. Disrupted proteostasis resulting the accumulation and aggregation of aberrant proteins in neurons is a hallmark of neurodegenerative diseases. This project’s overall goal is to uncover molecular mechanisms that maintain proteostasis and protect against neurodegeneration, by taking a fresh look at these processes through the lens of Ribosome-associated Quality Control (RQC), a fundamental translational surveillance mechanism whose defect causes neurodegeneration. RQC targets incomplete proteins produced by stalled ribosomes for proteolysis through two pathways mediated by factors associated with the large (60S) subunit: the E3 ubiquitin ligase, Listerin/Ltn1, and NEMF, which tags the nascent-chains with polyAla-tails that act as degrons sensed by other E3 ligases. Our preliminary data uncover that Ala-tailing modifies neurodegeneration in Ltn1-mutant mice: while Ala-tailing provides initial protection against loss of Ltn1 function, Ala-tailed proteins that evade degradation eventually accumulate and aggregate, contributing to the disease. We will create mammalian cell models, develop methods to study endogenous RQC, and use state-of-the-art biochemical and functional approaches, to: elucidate how Ala-tailed protein accumulation contributes to cellular dysfunction and toxicity (Aim 1), investigate the role of RQC in proteostasis dysfunction and cytotoxicity caused by disease-associated gene mutations (Aim 2), and uncover novel factors that sense ribosomal stalling (Aim 3). The results will lay the foundation for understanding how defects in RQC cause neuronal dysfunction, whether RQC plays a broader role in human disease, and why neurons are especially susceptible to RQC defects. These insights will provide critical molecular understanding of proteostasis and disease, which is essential for developing new target-based therapies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Neurobiologie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-ADG
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
69117 Heidelberg
Deutschland
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.