Description du projet
Comprendre comment le contrôle de la qualité associé aux ribosomes protège contre la neurodégénérescence
La protéostasie régule la fonction des protéines, et sa perturbation peut entraîner une accumulation anormale de protéines dans les neurones, ce qui est lié aux maladies neurodégénératives. Le projet SuTra, financé par le CER, vise à explorer comment le contrôle de la qualité associé aux ribosomes (CQR) maintient l’homéostasie protéique et protège contre la neurodégénérescence. Plus précisément, l’équipe se concentre sur la manière dont les protéines incomplètes provenant de ribosomes bloqués sont ciblées pour la dégradation, notamment par l’action de Listerine/Ltn1 et de NEMF. Les premiers résultats suggèrent que si l’ajout d’Ala en extrémité protège initialement contre la neurodégénérescence chez les souris mutantes Ltn1, les protéines qui échappent à la dégradation peuvent s’accumuler et contribuer à la maladie. Ce projet développera des modèles cellulaires et des méthodes pour étudier le rôle du CQR dans le dysfonctionnement cellulaire causé par des mutations liées à la maladie. Ces découvertes seront essentielles pour comprendre l’impact du CQR sur la neurodégénérescence et pour développer des thérapies ciblées.
Objectif
Proteostasis is a dynamic network integrating protein biogenesis, folding, trafficking, and degradation to build a functional proteome. Disrupted proteostasis resulting the accumulation and aggregation of aberrant proteins in neurons is a hallmark of neurodegenerative diseases. This project’s overall goal is to uncover molecular mechanisms that maintain proteostasis and protect against neurodegeneration, by taking a fresh look at these processes through the lens of Ribosome-associated Quality Control (RQC), a fundamental translational surveillance mechanism whose defect causes neurodegeneration. RQC targets incomplete proteins produced by stalled ribosomes for proteolysis through two pathways mediated by factors associated with the large (60S) subunit: the E3 ubiquitin ligase, Listerin/Ltn1, and NEMF, which tags the nascent-chains with polyAla-tails that act as degrons sensed by other E3 ligases. Our preliminary data uncover that Ala-tailing modifies neurodegeneration in Ltn1-mutant mice: while Ala-tailing provides initial protection against loss of Ltn1 function, Ala-tailed proteins that evade degradation eventually accumulate and aggregate, contributing to the disease. We will create mammalian cell models, develop methods to study endogenous RQC, and use state-of-the-art biochemical and functional approaches, to: elucidate how Ala-tailed protein accumulation contributes to cellular dysfunction and toxicity (Aim 1), investigate the role of RQC in proteostasis dysfunction and cytotoxicity caused by disease-associated gene mutations (Aim 2), and uncover novel factors that sense ribosomal stalling (Aim 3). The results will lay the foundation for understanding how defects in RQC cause neuronal dysfunction, whether RQC plays a broader role in human disease, and why neurons are especially susceptible to RQC defects. These insights will provide critical molecular understanding of proteostasis and disease, which is essential for developing new target-based therapies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques neurobiologie
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines protéomique
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-ADG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
69117 Heidelberg
Allemagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.