Projektbeschreibung
Mechanismen von Erkrankungen der kleinen Hirngefäße verstehen
Die zerebrale Erkrankung der kleinen Gefäße (Mikroangiopathie) ist eine der Hauptursachen für vaskuläre Demenz, erhöht das Schlaganfallrisiko und verschlimmert die Alzheimer-Krankheit. Eine Dysfunktion der Endothelzellen ist ein Frühanzeichen der Mikroangiopathie und steht in Zusammenhang mit einer Verringerung des Enzyms ATP11. Das Team des innerhalb der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützten Projekts PHOS-SVD wird drei Ziele verfolgen, wobei das Atp11bKO-Rattenmodell zum Einsatz kommt, und eine Validierung an menschlichem Mikroangiopathiegewebe erfolgt. Im Rahmen des Projekts wird die Funktion intrazellulärer vesikulärer Organellen in Endothelzellen erforscht, die PS/PE-Verteilung in Endothelmembranen erkundet und bewertet, wie sich die Beeinflussung der lysosomalen Funktion und der Autophagie auf die endotheliale Dysfunktion auswirkt. Die Ergebnisse werden als Grundlage zukünftiger therapeutischer Strategien dienen, um die Belastung durch Mikroangiopathie zu verringern.
Ziel
Cerebral small vessel disease (SVD) is the leading cause of vascular dementia, plays a significant role in Alzheimer's disease and increases stroke risk, highlighting its critical impact on our ageing population. Endothelial cell dysfunction precedes other pathologies in both human SVD and preclinical models, where a causative deletion mutation and a single nucleotide polymorphism in the phospholipid flippase ATP11B were identified. However, the mechanism of action of ATP11B in SVD remains unclear.
ATP11B is thought to mediate the translocation of phospholipids phosphatidylserine (PS) and phosphatidylethanolamine (PE) from the outer to the inner leaflet of plasmalemmal and intracellular vesicular organelle membranes. Both PS/PE contribute to membrane curvature and are essential for function of vesicular organelles. Single-nucleus transcriptome data from human SVD donors suggests involvement of lysosomal/autophagosomal pathways in SVD-affected endothelial cells, while loss of ATP11B disrupts membrane integrity, indicating that lipid changes drive SVD pathology.
In PHOS-SVD, I hypothesize that loss of ATP11B alters the normal PS/PE lipid signature of endothelial cell membranes, altering lysosomal/autophagosomal function, promoting endothelial cell dysfunction and SVD pathology. Here, I will address 3 objectives in the Atp11bKO rat SVD model, with subsequent validation in human SVD tissue: 1) describe intracellular vesicular organelle function in endothelial cells in SVD, 2) determine PS/PE distribution in endothelial membranes and their action on intracellular vesicular organelle function and 3) examine if manipulation of lysosomal function and autophagy ameliorates endothelial dysfunction.
PHOS-SVD interdisciplinary approach, integrating chemistry, super-resolution imaging and optogenetics, will advance our understanding on lipid membrane signature and its impact on SVD pathology. PHOS-SVD outcomes will help to develop future therapeutics to alleviate SVD burden.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Neurologie Demenz Alzheimer
- Naturwissenschaften Naturwissenschaften Optik Mikroskopie hochauflösende Mikroskopie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik RNS Transkriptome
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Pathologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Neurologie Schlaganfall
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
EH8 9YL Edinburgh
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.