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Harnessing advanced computational and synthetic biology to understand phage lysin complexity

Description du projet

De nouvelles stratégies contre les bactéries résistantes aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques demeure un problème de santé mondial urgent, stimulant la recherche d’alternatives antibactériennes innovantes. Les lysines, des enzymes produites par les bactériophages, se sont révélées être des outils prometteurs car elles ont la capacité de décomposer les parois cellulaires bactériennes et de tuer les bactéries pathogènes. Bien que les premières recherches aient démontré un potentiel considérable, les progrès ont été freinés par une compréhension limitée du fonctionnement des lysines. Soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet COMPLENDO vise à étudier la structure, la fonction et la diversité des lysines. Les chercheurs utiliseront des outils informatiques avancés et des plateformes de test innovantes pour approfondir leur compréhension des lysines. Les connaissances acquises grâce à ces travaux devraient permettre un développement plus intelligent des médicaments et soutenir les futurs traitements contre les infections résistantes.

Objectif

"(Endo)lysins are phage-encoded enzymes that degrade the peptidoglycan layer of bacterial cell walls, facilitating the release of viral progeny. Both wild-type and engineered lysins have shown promise as alternatives or complements to antibiotics, of importance in light of rising antimicrobial resistance. However, current lysin research and development (R&D) efforts remain largely empirical, needing resource-intensive screening processes that often yield limited generalizable insights. This challenge is further compounded by the recent failure of the first clinical trial intended as proof-of-concept for lysins as antimicrobials, alongside new findings that demonstrate an unexplored complexity of lysins.

This makes the case for an investment in fundamental research to address unresolved questions about lysin structure and function. Specifically, this project will explore two major issues related to lysins from the two major bacterial macrostructural paradigms, namely: (i) the specificity determinants of enzymatically active domains (EADs) in Gram-positive lysins and (ii) the role of cell wall binding domains (CBDs) and antimicrobial peptide-like elements (AMLEs) in Gram-negative lysins.
To achieve this, I will deploy, for the first time in the field, advanced computational methods to generate fully synthetic lysins that will serve as scaffolds for testing specificity determinants in EADs. In addition, I will develop an ""in virio"" testing platform (IVTP) in collaboration with a research network that this project will help establish. The IVTP will be central to the project, allowing for the evaluation of functional diversity within the context of the phage-host interaction, thus overcoming the applied bias in current lysin research.

Ultimately, this project will deepen our understanding of the newfound complexity of lysins and contribute to the rationalization and de-risking of R&D pipelines addressing one of the 21st century's major healthcare challenges."

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2024-PF-01

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Coordinateur

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
Contribution nette de l'UE
€ 194 074,56
Coût total
Aucune donnée

Partenaires (1)