Descripción del proyecto
Nuevos tratamientos de los trastornos relacionados con el manganeso
La proteína transportadora de solutos SLC39A14 regula la concentración de manganeso (Mn) en el organismo. Las mutaciones en SLC39A14 provocan que la proteína transportadora de Mn se desplace fuera de la membrana plasmática, lo que conlleva la acumulación de Mn en el encéfalo. Ello da lugar a la hipermanganesemia con distonía 2 (HMNDYT2, por sus siglas en inglés), una enfermedad asociada con la pérdida de la función motora. Los tratamientos actuales consisten en eliminar el exceso de Mn, pero son ineficaces y difíciles de mantener. En el proyecto SLC-Mn-HMNDYT2, que cuenta con el apoyo de las acciones Marie Skłodowska-Curie, se pretende estudiar los genes que regulan la función de SLC39A14. Este proyecto podría dar lugar a nuevos tratamientos para pacientes con HMNDYT2 al descubrir cómo restaurar la correcta localización de SLC39A14 en las células.
Objetivo
"Solute carriers (SLCs) are membrane proteins that mediate the transport of biological and inorganic molecules. SLC39A14 regulates the transport of manganese (Mn) into primarily liver and intestinal cells from the blood. Bi-allelic loss of function (LOF) variants in SLC39A14 lead to an accumulation of blood Mn, which travels to the brain, causes significant deficits in motor function, eventually leads to the patients being non-ambulatory. Accordingly, these patients are diagnosed with Hypermanganesaemia with dystonia 2 (HMNDYT2) and are treated with Mn chelating agents. This treatment removes excess Mn from the blood; however, the five to eight day every four week treatment regime is impractical, and the treatment fails to alleviate clinical phenotypes in many cases. For this reason, new therapies must be developed.
Many LOF variants lead to mislocalization of SLC39A14 away from the plasma membrane, similar to how CFTR mutations induce loss of function. Interestingly, the recently FDA-approved drug ""Trikafta"" restores CFTR function by relocalizing it LOF variants to the plasma membrane. This method of action could serve as the basis for future HMNDYT2 therapies, but the regulatory landscape surrounding SLC39A14 gene expression, proteostasis, and trafficking is currently unknown. To address this significant gap in knowledge, we will identify genes that regulate SLC39A14 and could be future targets for HMNDYT2 therapies. To do this, we will first characterize the mislocalization of all 15 known SLC39A14 LOF variants in the population using microscopy and flow cytometry. We will then engineer HepaRG liver cells to express WT- and mutant-SLC39A14-EGFP at the endogenous SLC39A14 locus and perform a FACS-based whole genome CRISPR KO screen to identify genes that, when mutated, restore mutant-SLC39A14 levels at the plasma membrane. Lastly, we will validate our findings in other liver and intestine model systems, setting the stage for future therapeutics."
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
1090 WIEN
Austria
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.