Descrizione del progetto
Verso nuovi trattamenti per i disturbi legati al manganese
La proteina trasportatrice di soluti SLC39A14 regola i livelli di manganese (Mn) nell’organismo. Quando si verificano mutazioni in SLC39A14, la proteina trasportatrice del Mn si localizza in modo errato lontano dalla membrana plasmatica, causando un accumulo di Mn nel cervello. Questo errore comporta una patologia nota come ipermanganesemia con distonia 2 (HMNDYT2), associata alla perdita della funzione motoria. I trattamenti attuali prevedono la rimozione del Mn in eccesso, ma sono inefficaci e difficili da mantenere. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto SLC-Mn-HMNDYT2 si propone di studiare i geni che regolano la funzione di SLC39A14. Grazie all’identificazione del modo in cui SLC39A14 può essere ripristinata nella sua posizione corretta nelle cellule, il progetto potrebbe aprire la strada a nuovi trattamenti per i pazienti con HMNDYT2.
Obiettivo
"Solute carriers (SLCs) are membrane proteins that mediate the transport of biological and inorganic molecules. SLC39A14 regulates the transport of manganese (Mn) into primarily liver and intestinal cells from the blood. Bi-allelic loss of function (LOF) variants in SLC39A14 lead to an accumulation of blood Mn, which travels to the brain, causes significant deficits in motor function, eventually leads to the patients being non-ambulatory. Accordingly, these patients are diagnosed with Hypermanganesaemia with dystonia 2 (HMNDYT2) and are treated with Mn chelating agents. This treatment removes excess Mn from the blood; however, the five to eight day every four week treatment regime is impractical, and the treatment fails to alleviate clinical phenotypes in many cases. For this reason, new therapies must be developed.
Many LOF variants lead to mislocalization of SLC39A14 away from the plasma membrane, similar to how CFTR mutations induce loss of function. Interestingly, the recently FDA-approved drug ""Trikafta"" restores CFTR function by relocalizing it LOF variants to the plasma membrane. This method of action could serve as the basis for future HMNDYT2 therapies, but the regulatory landscape surrounding SLC39A14 gene expression, proteostasis, and trafficking is currently unknown. To address this significant gap in knowledge, we will identify genes that regulate SLC39A14 and could be future targets for HMNDYT2 therapies. To do this, we will first characterize the mislocalization of all 15 known SLC39A14 LOF variants in the population using microscopy and flow cytometry. We will then engineer HepaRG liver cells to express WT- and mutant-SLC39A14-EGFP at the endogenous SLC39A14 locus and perform a FACS-based whole genome CRISPR KO screen to identify genes that, when mutated, restore mutant-SLC39A14 levels at the plasma membrane. Lastly, we will validate our findings in other liver and intestine model systems, setting the stage for future therapeutics."
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine
- scienze naturali scienze fisiche ottica microscopia
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
- scienze naturali scienze biologiche genetica genomi
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
1090 WIEN
Austria
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.