Projektbeschreibung
Auf dem Weg zu neuartigen Behandlungen manganbezogener Erkrankungen
Das lösliche Trägerprotein SLC39A14 reguliert den Mangan-(Mn)-Spiegel im Körper. Wenn Mutationen in SLC39A14 auftreten, wird das Mn-Trägerprotein von der Plasmamembran fehllokalisiert, wodurch sich Mn im Gehirn anreichert. Dies führt zu einer Erkrankung namens Hypermanganämie mit Dystonie 2 (HMNDYT2), die mit einem Verlust der motorischen Funktion einhergeht. Die gegenwärtigen Behandlungen bestehen darin, überschüssiges Mn zu entfernen, aber sie sind ineffektiv und beschwerlich. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen geförderte Projekt SLC-Mn-HMNDYT2 zielt darauf ab, die Gene zu untersuchen, die die Funktion von SLC39A14 regulieren. Indem das Projekt herausfindet, wie SLC39A14 wieder an seine richtige Position in den Zellen gebracht werden kann, könnte dieses Projekt zu neuen Behandlungen für Betroffene mit HMNDYT2 führen.
Ziel
"Solute carriers (SLCs) are membrane proteins that mediate the transport of biological and inorganic molecules. SLC39A14 regulates the transport of manganese (Mn) into primarily liver and intestinal cells from the blood. Bi-allelic loss of function (LOF) variants in SLC39A14 lead to an accumulation of blood Mn, which travels to the brain, causes significant deficits in motor function, eventually leads to the patients being non-ambulatory. Accordingly, these patients are diagnosed with Hypermanganesaemia with dystonia 2 (HMNDYT2) and are treated with Mn chelating agents. This treatment removes excess Mn from the blood; however, the five to eight day every four week treatment regime is impractical, and the treatment fails to alleviate clinical phenotypes in many cases. For this reason, new therapies must be developed.
Many LOF variants lead to mislocalization of SLC39A14 away from the plasma membrane, similar to how CFTR mutations induce loss of function. Interestingly, the recently FDA-approved drug ""Trikafta"" restores CFTR function by relocalizing it LOF variants to the plasma membrane. This method of action could serve as the basis for future HMNDYT2 therapies, but the regulatory landscape surrounding SLC39A14 gene expression, proteostasis, and trafficking is currently unknown. To address this significant gap in knowledge, we will identify genes that regulate SLC39A14 and could be future targets for HMNDYT2 therapies. To do this, we will first characterize the mislocalization of all 15 known SLC39A14 LOF variants in the population using microscopy and flow cytometry. We will then engineer HepaRG liver cells to express WT- and mutant-SLC39A14-EGFP at the endogenous SLC39A14 locus and perform a FACS-based whole genome CRISPR KO screen to identify genes that, when mutated, restore mutant-SLC39A14 levels at the plasma membrane. Lastly, we will validate our findings in other liver and intestine model systems, setting the stage for future therapeutics."
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Naturwissenschaften Naturwissenschaften Optik Mikroskopie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Genom
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
1090 Wien
Österreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.