Description du projet
Vers de nouveaux traitements pour les troubles liés au manganèse
La protéine porteuse de soluté SLC39A14 régule les niveaux de manganèse (Mn) dans l’organisme. Lorsque des mutations surviennent dans le SLC39A14, la protéine porteuse du Mn se délocalise de la membrane plasmique, ce qui entraîne une accumulation de Mn dans le cerveau. Cela conduit à une maladie appelée hypermanganésémie avec dystonie 2 (HMNDYT2), qui est associée à une perte de la fonction motrice. Les traitements actuels consistent à enlever l’excès de Mn, mais ils sont inefficaces et difficiles à maintenir. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet SLC-Mn-HMNDYT2 vise à étudier les gènes qui régulent la fonction de SLC39A14. En identifiant la manière dont SLC39A14 peut retrouver sa place dans les cellules, ce projet pourrait déboucher sur de nouveaux traitements pour les patients atteints de HMNDYT2.
Objectif
"Solute carriers (SLCs) are membrane proteins that mediate the transport of biological and inorganic molecules. SLC39A14 regulates the transport of manganese (Mn) into primarily liver and intestinal cells from the blood. Bi-allelic loss of function (LOF) variants in SLC39A14 lead to an accumulation of blood Mn, which travels to the brain, causes significant deficits in motor function, eventually leads to the patients being non-ambulatory. Accordingly, these patients are diagnosed with Hypermanganesaemia with dystonia 2 (HMNDYT2) and are treated with Mn chelating agents. This treatment removes excess Mn from the blood; however, the five to eight day every four week treatment regime is impractical, and the treatment fails to alleviate clinical phenotypes in many cases. For this reason, new therapies must be developed.
Many LOF variants lead to mislocalization of SLC39A14 away from the plasma membrane, similar to how CFTR mutations induce loss of function. Interestingly, the recently FDA-approved drug ""Trikafta"" restores CFTR function by relocalizing it LOF variants to the plasma membrane. This method of action could serve as the basis for future HMNDYT2 therapies, but the regulatory landscape surrounding SLC39A14 gene expression, proteostasis, and trafficking is currently unknown. To address this significant gap in knowledge, we will identify genes that regulate SLC39A14 and could be future targets for HMNDYT2 therapies. To do this, we will first characterize the mislocalization of all 15 known SLC39A14 LOF variants in the population using microscopy and flow cytometry. We will then engineer HepaRG liver cells to express WT- and mutant-SLC39A14-EGFP at the endogenous SLC39A14 locus and perform a FACS-based whole genome CRISPR KO screen to identify genes that, when mutated, restore mutant-SLC39A14 levels at the plasma membrane. Lastly, we will validate our findings in other liver and intestine model systems, setting the stage for future therapeutics."
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles sciences physiques optique microscopie
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences naturelles sciences biologiques génétique génome
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
1090 WIEN
Autriche
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.