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Mitochondrial Contact Site Functional Diversity Revealed by Molecular Memory, Smart Microscopy, and Correlative Cryo-EM Tomography

Description du projet

Comment les sites de contact membranaire coordonnent la fonction mitochondriale

Les mitochondries sont essentielles à la vie complexe, fournissant de l’énergie tout en régulant soigneusement leur propre croissance à l’intérieur de la cellule. Elles communiquent avec d’autres organites par de brefs points de contact qui permettent le passage de signaux et de molécules entre elles. Ces connexions fugaces sont cruciales pour la santé des cellules, mais leur courte durée de vie les rend difficiles à observer. Le projet MitoContact, financé par le CER, a pour objectif d’explorer les sites de contact membranaire (MCS pour «membrane contact sites») à l’aide d’enregistreurs de biologie chimique et de la microscopie intelligente à cellules vivantes. Il étudiera comment ces contacts coordonnent la fonction et la physiologie des mitochondries. En se concentrant sur les interactions clés de la dynamique mitochondriale, le projet cherche à identifier des inhibiteurs ou des stabilisateurs de MCS, ce qui pourrait avoir un impact sur les thérapies et les découvertes biologiques plus larges.

Objectif

Mitochondria are central to modern eukaryotic life, but how they carry out their functions in space and time within the cellular milieu is remarkably enigmatic. Contributing to the complexity of this question, mitochondria face dual existential challenges: supporting their life cycle as self-reproducing, DNA-containing organelles; and supporting the energetic and signaling needs of the host cell. A universal feature in how mitochondria address these challenges is via engagement in membrane contact sites (MCS) - sites of intracellular signaling or biomolecular exchange - with partner organelles. Candidate MCS proteins between partners range into the hundreds, driving speculation that diverse contacts exist. However, technological limitations in measuring the composition, structure, dynamics and physiology of transient MCS have hindered progress in dissecting their functional diversity.

Our project will develop and apply cutting-edge technologies to investigate the dynamics and molecular organization of MCS, to reveal how individual contacts locally coordinate mitochondrial physiology and function. We will deploy (1) chemical biology “recorders,” enabling us to trace the history of MCS and physiology. We will combine this with (2) live-cell “smart microscopy,” driven by closed-loop feedback through real time neural-network recognition of cellular events, to capture dynamics with high specificity and spatio-temporal resolution and (3) cellular cryo-correlative microscopy to obtain structural snapshots and gain insights into MCS molecular architecture. We will focus on heterotypic and homotypic contacts implicated in mitochondrial proliferation, degradation, molecular exchange, and metabolic states. Our synergistic approach will allow us to screen for MCS inhibitors or stabilizers and measure the impact of disrupting contacts. Thus, we expect our project to have broader implications for therapeutics, and our tools to impact fundamental biological discovery beyond MCS.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-ERC-SYG - HORIZON ERC Synergy Grants

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2025-SyG

Voir tous les projets financés au titre de cet appel

Institution d’accueil

ECOLE POLYTECHNIQUE FEDERALE DE LAUSANNE
Contribution nette de l'UE
€ 5 321 878,00
Adresse
BATIMENT CE 3316 STATION 1
1015 Lausanne
Suisse
Région
Schweiz/Suisse/Svizzera Région lémanique Vaud
Type d’activité
Higher or Secondary Education Establishments
Liens
Coût total
€ 5 321 878,00

Bénéficiaires (3)