Simulation-based Protein Engineering with Transferable Implicit Transfer Operators

Descrizione del progetto

Operatori di trasferimento impliciti permettono simulazioni proteiche veloci, generali e scalabili

Una singola sostituzione aminoacidica o un leggero cambiamento conformazionale possono alterare in modo significativo la funzione di una proteina. La modellazione di tali minuscoli cambiamenti e dei loro effetti funzionali dinamici potrebbe rivoluzionare l’ingegneria razionale delle proteine in settori che spaziano dall’energia alla biomedicina. Il progetto SPETITO, finanziato dal CER, si propone di ottimizzare la sua piattaforma di modellazione, capace di simulazioni 100 000 volte più veloci rispetto a quelle di dinamica molecolare convenzionali, per renderla applicabile a tutti i sistemi molecolari e scalabile per molecole più grandi. Il lavoro comprenderà lo sviluppo di un modello trasferibile di un “operatore di trasferimento implicito” che descrive la fisica universale delle proteine su scala di microsecondi, un quadro di riferimento di ottimizzazione basato sul gradiente della sequenza proteica per studiare in modo efficiente lo spazio delle sequenze, e una pipeline di progettazione automatizzata integrata dalla termodinamica per progettare proteine su misura.

Obiettivo

Minute changes in proteins—such as a single amino acid substitution—can profoundly impact cellular function. A computational model capable of systematically mapping the relationship between protein sequences, their dynamics, and their interactions with other biomolecules would revolutionize biology and enable rational, physics-informed bioengineering applications. SPETITO outlines the methodological foundations for such a framework.

Recent advances in deep generative AI (GenAI) have enabled surrogate methods for efficient molecular dynamics (MD) simulations, tackling the challenge of sampling rare events and conformational transitions. The PI co-developed groundbreaking methods—Boltzmann Generators (BG) and Implicit Transfer Operators (ITO)— that enable the study of conformational changes, protein folding, and prediction of experiments five orders of magnitude faster than MD.
However, these methods cannot generalize across molecular systems nor scale to larger molecules, severely
limiting their utility. To address this, we propose developing and disseminating transformative technologies
through widely accessible software:

• A transferable ITO (TransITO) model that captures universal protein physics, enabling rapid sampling
with microsecond-time-steps for any protein system without requiring system-specific training data.
• A ‘protein sequence gradient’-based optimization framework, enabling efficient exploration and optimization of protein sequence space for targeted functional outcomes.
• An automated protocol for protein design that integrates multiple thermodynamic constraints, facilitating the rational engineering of proteins with desired properties.

Beyond turbo-charged atomic-resolution insights into biophysics, TransITO will enable rational, physics-informed protein engineering. With experimental collaborators, we will apply TransITO to vaccine development, to accelerate therapeutic design for infectious diseases.