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Enhancing TCR-T cell therapy by combinatorial therapeutic approaches to target neoantigen-positive cancers

Projektbeschreibung

Kombinatorische Strategien zur optimierten TCR-T-Zelltherapie gegen Neoantigene

Bei 80 % aller Lungenkrebsfälle handelt es sich um nichtkleinzelligen Lungenkrebs. Ungeachtet einiger Erfolge mit Immuncheckpoint-Therapien sprechen viele Betroffene entweder nicht darauf an oder entwickeln Resistenzen, was die Notwendigkeit wirkungsvollerer Strategien unterstreicht. Um diesem Problem zu begegnen, wird das Team des ERC-finanzierten Projekts NeoCure auf das T-Zell-Rezeptor-Engineering (TCR) zurückgreifen, um gezielt tumorspezifische Neoantigene anzugreifen. Es wurden bereits zwei Hauptneoantigene aus KRAS-Treibermutationen (G12V und G12C) ermittelt und deren zugehörige T-Zell-Rezeptoren isoliert. Anschließend wurde im Rahmen des Projekts eine neuartige Behandlung entwickelt, die eine Kombination aus lymphodepletierender Chemotherapie und KRAS G12V-spezifischer TCR-T-Zelltherapie darstellt, um die Neoantigenpräsentation und die Abtötung von Tumorzellen zu verbessern. Bei der Arbeit von NeoCure besteht das Ziel darin, weitere neuartige Kombinationstherapien zu evaluieren, indem die KRAS-spezifischen TCR-T-Zellen mit optimierten chemotherapeutischen Strategien und auf Neoantigene abzielenden mRNA-Impfstoffen kombiniert werden.

Ziel

"Non-small-cell-lung-cancer (NSCLC) remains one of the most lethal cancers (≈1.5 million deaths annually), and current treatments fail to achieve universal, lasting remissions. While immune checkpoint therapies have improved NSCLC outcomes, many patients either do not respond or relapse, underscoring an urgent need for new, more effective strategies. NeoCure directly addresses this need by harnessing T-cell receptor (TCR) engineering to target tumor-specific neoantigens. In our prior research (ERC#101094980), we identified two prevalent neoantigens from common KRAS driver mutations (G12V and G12C) and isolated their cognate TCRs, which specifically recognize and eliminate cancer cells bearing these mutations. Notably, these KRAS G12V/C mutations (in the context of HLA-A*03:01) occur in an estimated 120,000 new lung, colon, and pancreatic cancer cases each year, highlighting the broad impact and commercial potential of this targeted approach.
We have demonstrated a breakthrough combinatorial therapy: adding a lymphodepleting chemotherapy to KRAS G12V-specific TCR-T cell therapy significantly enhances neoantigen presentation and tumor killing. Building on this finding, NeoCure will evaluate novel combination treatments – pairing our KRAS-specific TCR-T cells with optimized chemotherapy regimens and neoantigen-targeted mRNA vaccines – in advanced humanized mouse models. This PoC is designed as a critical step toward clinical translation, aiming for complete tumor elimination in preclinical models. In parallel, we are executing key pre-commercialization activities to ensure a clear path to clinical application. These include engaging with regulatory authorities (FDA/EMA) to align with fast-track approval pathways, forging industry partnerships for co-development, and strengthening our intellectual property around the NeoCure TCRs and therapy platform. Through this comprehensive approach, NeoCure is positioned as a transformative innovation in cancer immunotherapy.
"

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

Programm/Programme

Thema/Themen

Finanzierungsplan

HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept Grants

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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

(öffnet in neuem Fenster) ERC-2025-POC

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Gastgebende Einrichtung

WEIZMANN INSTITUTE OF SCIENCE
Netto-EU-Beitrag
€ 150 000,00
Gesamtkosten
Keine Daten

Begünstigte (1)