Ziel
Organisms display various mechanisms to compensate for the deleterious effects of harmful mutations. One such mechanism is transcriptional adaptation (TA), a recently identified mode of gene regulation whereby mutant mRNA decay triggers the transcriptional modulation of so-called adapting genes, independently of protein loss (Rossi et al., Nature 2015; El-Brolosy et al., Nature 2019). In some cases, TA can lead to functional compensation by upregulating genes that are functionally redundant with the mutated gene. In our funded project, Transcriptional Adaptation and Genetic Compensation (TAaGC), we are investigating the mechanisms underlying TA and its relevance to human health and disease. We have now observed TA in human cells and found that splice-switching antisense oligonucleotides (ASOs) can be used as tools to induce TA (Falcucci et al., Nature 2025). By causing the skipping of out-of-frame exons, these ASOs disrupt the reading frame, thereby triggering mutant mRNA decay and the upregulation of functional paralogs. Using this approach, we have induced the upregulation of functional paralogs for both the DMD and LMNA genes, mutations in which cause Duchenne muscular dystrophy and laminopathies, respectively. ASOs have been approved by regulatory agencies, including the FDA, for the treatment of multiple diseases, altogether suggesting that splice-switching ASOs constitute a viable therapeutic approach to induce functional compensation via TA. In this PoC project, we first aim to further optimize the sequence of TA-inducing ASOs for DMD and LMNA in human and mouse cells in culture. The optimized human ASOs will then be fully investigated in relevant human cells in regards to their effect on the transcriptome and proteome; the optimized mouse ASOs will be tested in wild-type and mutant mice. Together, these studies will identify lead ASO candidates ready for further preclinical and clinical development in the treatment of DMD and laminopathies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2025-POC
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80539 MUNCHEN
Deutschland
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.