Description du projet
Comprendre les mécanismes de la maladie d’Alzheimer grâce au séquençage de l’ARN
La maladie d’Alzheimer est l’une des principales maladies neurodégénératives, dont les origines génétiques et moléculaires complexes ne sont pas encore entièrement comprises, en particulier dans ses formes familiales et à début précoce. Soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet TranscriptAccuracyAD utilisera le séquençage d’ARN à longue lecture pour étudier comment des mutations spécifiques du gène PSEN1 se comparent entre des lignées cellulaires mutantes et corrigées, afin d’identifier les changements transcriptionnels liés à la maladie et les mécanismes communs avec la maladie d’Alzheimer sporadique. Il intégrera en outre des analyses computationnelles avancées et des comparaisons entre différents ensembles de données afin de cartographier les voies perturbées et d’explorer des cibles thérapeutiques potentielles basées sur l’ARN. Dans l’ensemble, ce projet permet d’approfondir la compréhension de la maladie d’Alzheimer au niveau moléculaire et soutient le développement de stratégies thérapeutiques novatrices fondées sur les mécanismes de la maladie.
Objectif
Mutations in Presenilin 1 (PSEN1) represent the most common cause of autosomal dominant familial Alzheimer’s disease (fAD), resulting in a severe early-onset phenotype. Two pathogenic PSEN1 variants, the intron 4 deletion (int4del) and the missense mutation R278I, have been associated with fAD. However, their transcriptional consequences remain remarkably understudied.
I hypothesise that int4del and R278I (i) perturb PSEN1 splicing, thereby compromising diverse PSEN1 functions in neuronal pathways that are central to Alzheimer’s pathogenesis, with the potential to exacerbate pathology; and (ii) can reveal molecular mechanisms shared with sporadic forms of the disease, paving the way for novel therapeutic strategies.
To test this hypothesis, I propose analysing a novel long-read RNA-sequencing dataset formed by 12 induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived samples from two fAD patients. These include triplicate neuronal lines harbouring the int4del and R278I mutations, respectively, alongside isogenic CRISPR-Cas9-corrected controls. Using cutting-edge techniques developed at Prof. Ana Conesa’s lab (I2SysBio, Valencia, Spain), I will: (i) characterise the complex transcriptional landscape associated with each mutation; (ii) predict the disruption of cis-acting regulators and related consequences on transcript structure; (iii) evaluate downstream cellular pathways compromised by altered transcripts; and (iv) cross-evaluate the fAD transcriptional signatures detected against published datasets from sporadic AD (sAD) patients. During my secondment at the Institute of Neurosciences (Alicante, Spain), I will be excellently trained in wet-lab assays to acquire practical skills in shRNA delivery and cell line manipulation within the context of neurodegeneration.
This work will provide critical insights into the transcriptional mechanisms underlying fAD pathogenesis, aiming to inform the identification of novel RNA therapeutic strategies with applications in sAD.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques neurobiologie
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale neurologie démence alzheimer
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale physiologie pathophysiologie
- sciences médicales et de la santé biotechnologie médicale technologies cellulaires cellule souche
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2025-PF
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
28006 Madrid
Espagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.