Descrizione del progetto
Svelare i meccanismi del morbo di Alzheimer attraverso il sequenziamento dell’RNA
Il morbo di Alzheimer è una delle principali malattie neurodegenerative, con origini genetiche e molecolari complesse che non sono ancora del tutto chiare, soprattutto nelle sue forme familiari e a esordio precoce. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto TranscriptAccuracyAD utilizzerà il sequenziamento dell’RNA a lettura lunga per studiare come si presentano specifiche mutazioni nel gene PSEN1 confrontando linee cellulari mutanti e corrette, con l’obiettivo di identificare cambiamenti trascrizionali legati alla malattia e meccanismi in comune con l’Alzheimer sporadico. Il progetto integrerà ulteriormente analisi computazionali avanzate e confronti tra diversi set di dati per individuare i percorsi alterati ed esplorare potenziali bersagli terapeutici basati sull’RNA. Nel complesso, il progetto approfondisce le conoscenze sul morbo di Alzheimer a livello molecolare e sostiene lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche basate sui meccanismi patogenetici.
Obiettivo
Mutations in Presenilin 1 (PSEN1) represent the most common cause of autosomal dominant familial Alzheimer’s disease (fAD), resulting in a severe early-onset phenotype. Two pathogenic PSEN1 variants, the intron 4 deletion (int4del) and the missense mutation R278I, have been associated with fAD. However, their transcriptional consequences remain remarkably understudied.
I hypothesise that int4del and R278I (i) perturb PSEN1 splicing, thereby compromising diverse PSEN1 functions in neuronal pathways that are central to Alzheimer’s pathogenesis, with the potential to exacerbate pathology; and (ii) can reveal molecular mechanisms shared with sporadic forms of the disease, paving the way for novel therapeutic strategies.
To test this hypothesis, I propose analysing a novel long-read RNA-sequencing dataset formed by 12 induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived samples from two fAD patients. These include triplicate neuronal lines harbouring the int4del and R278I mutations, respectively, alongside isogenic CRISPR-Cas9-corrected controls. Using cutting-edge techniques developed at Prof. Ana Conesa’s lab (I2SysBio, Valencia, Spain), I will: (i) characterise the complex transcriptional landscape associated with each mutation; (ii) predict the disruption of cis-acting regulators and related consequences on transcript structure; (iii) evaluate downstream cellular pathways compromised by altered transcripts; and (iv) cross-evaluate the fAD transcriptional signatures detected against published datasets from sporadic AD (sAD) patients. During my secondment at the Institute of Neurosciences (Alicante, Spain), I will be excellently trained in wet-lab assays to acquire practical skills in shRNA delivery and cell line manipulation within the context of neurodegeneration.
This work will provide critical insights into the transcriptional mechanisms underlying fAD pathogenesis, aiming to inform the identification of novel RNA therapeutic strategies with applications in sAD.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche neurobiologia
- scienze mediche e della salute medicina di base neurologia malattie neurodegenerative demenza alzheimer
- scienze mediche e della salute medicina di base fisiologia fisiopatologia
- scienze mediche e della salute biotecnologia medica tecnologie cellulari cellule staminali
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
28006 Madrid
Spagna
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.