Description du projet
Associer des cellules CAR-T et une thérapie ciblée dans le traitement des tumeurs cérébrales infantiles
Les gliomes diffus de la ligne médiane sont des tumeurs cérébrales infantiles dévastatrices, dont la survie médiane est inférieure à 12 mois et qui ne connaît aucun traitement efficace au-delà de la radiothérapie palliative. L’immunothérapie par cellules CAR-T s’est révélée prometteuse, mais son action est limitée par la barrière hémato-encéphalique protectrice et l’environnement immunosuppresseur de la tumeur. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet ONCAR-TRAIL associera des cellules CAR-T modifiées à un médicament ciblé qui sensibilise les cellules tumorales à la destruction immunitaire. Les chercheurs développeront des cellules CAR-T capables d’administrer localement une protéine destructrice de cellules cancéreuses, dont l’action se limite au tissu tumoral. Ils examineront comment cette association reprogramme les cellules immunitaires au sein du microenvironnement tumoral. Cette approche entend améliorer l’efficacité thérapeutique contre ces tumeurs cérébrales pédiatriques agressives.
Objectif
Diffuse midline gliomas (DMG), including diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), are fatal pediatric brain tumors with median survival under 12 months, and current therapy is limited to palliative radiotherapy.
Chimeric antigen receptor (CAR) T cells are a promising immunotherapy, but responses in DMG remain incomplete due to blood-brain barrier (BBB) restriction and an immunosuppressive tumor microenvironment (TME). At Seattle Children’s Hospital, I contributed to the development of B7-H3 CAR T cells in the BrainChild-03 trial (NCT04185038), which showed tolerability in children but highlighted the urgent need for combinatorial approaches.
ONC206, an imipridone tested in the PNOC-023 trial (NCT04732065), crosses the BBB and primes DMG cells for apoptosis by disrupting mitochondrial respiration and upregulating death receptor 5 (DR5). B7-H3 CAR T cells combined with ONC206 improved efficacy but underscored the need for additional synergistic strategies. TRAIL, the natural ligand of DR5, induces apoptosis and can reprogram macrophages toward an anti-tumor phenotype. However, its poor stability and pharmacokinetics limit systemic delivery.
To address these barriers, ONCAR-TRAIL combines local TRAIL delivery with ONC206 and aims to:
1. develop and test TRAIL-expressing B7-H3 CAR T cells in patient-derived models and orthotopic xenografts, with an inducible GD2-SynNotch circuit restricting TRAIL expression to GD2⁺ DMG cells;
2. assess how ONC206/TRAIL repolarize human macrophages using phenotypic, transcriptomic, and metabolic analyses, with exploratory in vivo studies corroborating macrophage shift and tumor apoptosis.
ONCAR-TRAIL combines my CAR T expertise with the resources of the Universities of Zurich and Geneva. Enhancing CAR T cell efficacy and modulating the DMG TME provide a framework for novel translational therapies against DMG through Pediatric Neuro-Oncology Consortium, the Diffuse Midline Glioma-ACT initiative, and the Children’s Brain Tumor Network.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
La classification de ce projet a été validée par des humains.
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La classification de ce projet a été validée par des humains.
Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2025-PF
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
8006 Zurich
Suisse
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.