Projektbeschreibung
Kombination aus CAR-T-Zellen und zielgerichteter Therapie bei Hirntumoren im Kindesalter
Diffuse Mittelliniengliome sind verheerende Hirntumoren im Kindesalter mit einer medianen Überlebenszeit von unter zwölf Monaten. Es gibt keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten außer der palliativen Strahlentherapie. Die CAR-T-Zell-Immuntherapie hat sich als vielversprechend erwiesen, unterliegt jedoch aufgrund der schützenden Blut-Hirn-Schranke und der immunsuppressiven Tumorumgebung Einschränkungen. Mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen wird das Team des Projekts ONCAR-TRAIL gentechnisch veränderte CAR-T-Zellen mit einem zielgerichteten Wirkstoff kombinieren, der Tumorzellen für eine immunvermittelte Abtötung sensibilisiert. Die Forschungsgruppe wird CAR-T-Zellen entwickeln, die in der Lage sind, ein krebszellabtötendes Protein lokal und ausschließlich im Tumorgewebe freizusetzen. Es wird untersucht, wie diese Kombination Immunzellen innerhalb der Tumormikroumgebung umprogrammiert. Der Ansatz zielt darauf ab, die therapeutische Wirksamkeit gegen diese aggressiven pädiatrischen Hirntumoren zu optimieren.
Ziel
Diffuse midline gliomas (DMG), including diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), are fatal pediatric brain tumors with median survival under 12 months, and current therapy is limited to palliative radiotherapy.
Chimeric antigen receptor (CAR) T cells are a promising immunotherapy, but responses in DMG remain incomplete due to blood-brain barrier (BBB) restriction and an immunosuppressive tumor microenvironment (TME). At Seattle Children’s Hospital, I contributed to the development of B7-H3 CAR T cells in the BrainChild-03 trial (NCT04185038), which showed tolerability in children but highlighted the urgent need for combinatorial approaches.
ONC206, an imipridone tested in the PNOC-023 trial (NCT04732065), crosses the BBB and primes DMG cells for apoptosis by disrupting mitochondrial respiration and upregulating death receptor 5 (DR5). B7-H3 CAR T cells combined with ONC206 improved efficacy but underscored the need for additional synergistic strategies. TRAIL, the natural ligand of DR5, induces apoptosis and can reprogram macrophages toward an anti-tumor phenotype. However, its poor stability and pharmacokinetics limit systemic delivery.
To address these barriers, ONCAR-TRAIL combines local TRAIL delivery with ONC206 and aims to:
1. develop and test TRAIL-expressing B7-H3 CAR T cells in patient-derived models and orthotopic xenografts, with an inducible GD2-SynNotch circuit restricting TRAIL expression to GD2⁺ DMG cells;
2. assess how ONC206/TRAIL repolarize human macrophages using phenotypic, transcriptomic, and metabolic analyses, with exploratory in vivo studies corroborating macrophage shift and tumor apoptosis.
ONCAR-TRAIL combines my CAR T expertise with the resources of the Universities of Zurich and Geneva. Enhancing CAR T cell efficacy and modulating the DMG TME provide a framework for novel translational therapies against DMG through Pediatric Neuro-Oncology Consortium, the Diffuse Midline Glioma-ACT initiative, and the Children’s Brain Tumor Network.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
Die Klassifikation dieses Projekts wurde von Menschen validiert.
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
8006 Zurich
Schweiz
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.