Descrizione del progetto
Combinazione di cellule CAR-T e terapia mirata per i tumori cerebrali infantili
I gliomi diffusi della linea mediana sono tumori cerebrali infantili devastanti, con una sopravvivenza mediana inferiore a 12 mesi e senza trattamenti efficaci oltre alla radioterapia palliativa. L’immunoterapia con cellule CAR-T si è dimostrata promettente, ma rimane limitata dalla barriera emato-encefalica e dall’ambiente immunosoppressivo del tumore. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto ONCAR-TRAIL combinerà cellule CAR-T ingegnerizzate con un farmaco mirato che sensibilizza le cellule tumorali all’eliminazione immuno-mediata. I ricercatori svilupperanno cellule T CAR in grado di rilasciare localmente una proteina in grado di uccidere le cellule tumorali, la cui azione sarà limitata al tessuto tumorale. Studieranno come questa combinazione riprogrammi le cellule immunitarie all’interno del microambiente tumorale. L’approccio intende migliorare l’efficacia terapeutica contro questi tumori cerebrali pediatrici aggressivi.
Obiettivo
Diffuse midline gliomas (DMG), including diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), are fatal pediatric brain tumors with median survival under 12 months, and current therapy is limited to palliative radiotherapy.
Chimeric antigen receptor (CAR) T cells are a promising immunotherapy, but responses in DMG remain incomplete due to blood-brain barrier (BBB) restriction and an immunosuppressive tumor microenvironment (TME). At Seattle Children’s Hospital, I contributed to the development of B7-H3 CAR T cells in the BrainChild-03 trial (NCT04185038), which showed tolerability in children but highlighted the urgent need for combinatorial approaches.
ONC206, an imipridone tested in the PNOC-023 trial (NCT04732065), crosses the BBB and primes DMG cells for apoptosis by disrupting mitochondrial respiration and upregulating death receptor 5 (DR5). B7-H3 CAR T cells combined with ONC206 improved efficacy but underscored the need for additional synergistic strategies. TRAIL, the natural ligand of DR5, induces apoptosis and can reprogram macrophages toward an anti-tumor phenotype. However, its poor stability and pharmacokinetics limit systemic delivery.
To address these barriers, ONCAR-TRAIL combines local TRAIL delivery with ONC206 and aims to:
1. develop and test TRAIL-expressing B7-H3 CAR T cells in patient-derived models and orthotopic xenografts, with an inducible GD2-SynNotch circuit restricting TRAIL expression to GD2⁺ DMG cells;
2. assess how ONC206/TRAIL repolarize human macrophages using phenotypic, transcriptomic, and metabolic analyses, with exploratory in vivo studies corroborating macrophage shift and tumor apoptosis.
ONCAR-TRAIL combines my CAR T expertise with the resources of the Universities of Zurich and Geneva. Enhancing CAR T cell efficacy and modulating the DMG TME provide a framework for novel translational therapies against DMG through Pediatric Neuro-Oncology Consortium, the Diffuse Midline Glioma-ACT initiative, and the Children’s Brain Tumor Network.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
La classificazione di questo progetto è stata convalidata da un essere umano.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
La classificazione di questo progetto è stata convalidata da un essere umano.
Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
8006 Zurich
Svizzera
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.