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Mechanisms of Neuronal Degeneration in Diabetic Gastroparesis: The Role of Ferroptosis and Macrophages

Descripción del proyecto

Nuevos conocimientos sobre las complicaciones de la diabetes

La diabetes afecta a cientos de millones de personas en el mundo. Sus complicaciones van mucho más allá del control de la glucemia. Una de ellas es la gastroparesia diabética, un trastorno en el que el vaciamiento del estómago se ralentiza y que provoca náuseas, vómitos y dolor abdominal incapacitantes. La pérdida progresiva de los nervios que controlan la motilidad del estómago desempeña un papel central en la gastroparesia diabética, aunque todavía no se conocen del todo los mecanismos subyacentes. En el proyecto FERROGAST, respaldado por las acciones Marie Skłodowska-Curie, se investigará si una forma de muerte celular dependiente del hierro, la ferroptosis, es la responsable de esta pérdida neuronal. Los investigadores emplearán secuenciación de núcleos individuales, modelos murinos de diabetes y biopsias de pacientes para delinear las vías implicadas y evaluar posibles intervenciones terapéuticas.

Objetivo

Diabetes mellitus is one of the fastest growing health problems worldwide, and its complications have a major impact on patients’ quality of life. One of the most debilitating is diabetic gastroparesis, defined by delayed gastric emptying, causing nausea, vomiting and abdominal pain. Despite its prevalence, especially among women, effective treatments are lacking.
The hallmark of diabetic gastroparesis is the progressive loss of enteric neurons, which we also observed in preliminary data, but the mechanisms behind this degeneration remain unclear. Building on our previous results showing that type I interferons (IFN-I) drive ferroptosis in neurons in colitis, I propose that a similar pathway contributes to neuronal death in diabetic gastroparesis. Ferroptosis is an iron-dependent form of regulated cell death driven by lipid peroxidation and oxidative stress, and is emerging as a key contributor to tissue pathology. An additional central focus of the project is the role of muscularis macrophages, long-lived tissue-resident immune cells that closely interact with enteric neurons. These macrophages control oxidative stress, iron metabolism and inflammatory responses in the gut, and are therefore ideally positioned to regulate ferroptosis. I will investigate how their crosstalk with neurons and IFN-I signaling shapes neuronal vulnerability in diabetes.
To address these questions, I will use single-nucleus sequencing, diabetic mouse models, co-culture experiments with primary cells and patient biopsies. This will allow me to map ferroptosis and IFN pathways in neurons, define macrophage–neuron interactions, and test interventions such as ferroptosis inhibitors, iron chelators and IFN blockade.

Ámbito científico (EuroSciVoc)

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Palabras clave

Programa(s)

Tema(s)

Régimen de financiación

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Convocatoria de propuestas

(se abrirá en una nueva ventana) HORIZON-MSCA-2025-PF

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Coordinador

KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN
Aportación neta de la UEn
€ 216 240,00
Dirección
OUDE MARKT 13
3000 Leuven
Bélgica
Región
Vlaams Gewest Prov. Vlaams-Brabant Arr. Leuven
Tipo de actividad
Higher or Secondary Education Establishments
Enlaces
Coste total
Sin datos