Description du projet
Synthèse d’un inhibiteur naturel du cancer
Le magnésium est un minéral essentiel pour les cellules qui joue un rôle fondamental dans de nombreuses réactions biochimiques, dans la synthèse des protéines et dans la santé osseuse. La régulation de l’homéostasie du magnésium est assurée par la protéine TRPM7. Bien qu’une activité anormale du TRPM7 ait été associée au cancer et à des maladies neuronales, le développement d’inhibiteurs efficaces a été entravé par l’accès limité à des composés puissants et sélectifs. La waixénicine A, une molécule d’origine naturelle dotée d’une activité inhibitrice exceptionnelle contre le TRPM7, présente un potentiel thérapeutique considérable, mais elle est restée largement inaccessible à des études pharmacologiques approfondies. Soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet WAIXYN entend remédier à cette situation en développant une méthode évolutive pour la synthèse de la waixénicine A.
Objectif
Waixenicin A (WaixA) is an exceptionally potent, selective inhibitor of TRPM7: the key regulator of cellular Mg(II) homeostasis. As such, it holds promise as a lead compound for treating diseases associated with aberrant TRPM7 activity, such as cancer and neuronal disorders. However, limited access to WaixA has prevented in-depth investigation of its mode of action and pharmacology. This proposal addresses these limitations by providing scalable synthetic access to WaixA (WP1), deciphering its mode of action (WP2), and developing analogs of WaixA with improved efficacy (WP3).
WP1 will develop a component-based synthesis of WaixA that constructs the strained (E)-cyclononene via efficient annellation of a linear precursor onto a cyclohexenone fragment using radical or ionic conjugate addition-trapping sequences. WP2 aims to unravel WaixA’s mode of action and binding site through cellular inhibition assays of TRPM7 and cryo-EM structure determination, and proposes an unprecedented, doubly covalent mechanism. WP3 targets second-generation inhibitors of TRPM7 with improved efficacy. These analogs will be synthesised via late-stage diversification in WaixA’s western fragment, or through rigidification of the proposed allylic acetate-pharmacophore or the cyclononene skeleton. Combined, WAIXYN represents the first integrated research effort to study and improve upon the fascinating pharmacophore of WaixA, providing cornerstones for future TRPM7 inhibitor development that can help study and treat diseases associated with aberrant TRPM7 activity in cells and in vivo. A practical synthetic platform to WaixA will enable access to other xenicin natural products and expand the narrow synthetic repertoire for constructing medium-sized carbocycles.
WAIXYN will provide extensive training in complex molecule synthesis, foster project leadership, and thus significantly contribute to the researcher's goal of leading a group at the interface of Chemistry and Biology.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale physiologie homéostasie
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale pharmacologie et pharmacie
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2025-PF
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
6020 Innsbruck
Autriche
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.