Descrizione del progetto
Sintesi di un inibitore naturale per il cancro
Il magnesio è un minerale essenziale per le cellule, che svolge un ruolo fondamentale in numerose reazioni biochimiche, nella sintesi proteica e nella salute delle ossa. La regolazione dell’omeostasi del magnesio è assicurata dal TRPM7. Sebbene l’attività anomala del TRPM7 sia stata associata al cancro e alle malattie neuronali, lo sviluppo di inibitori efficaci è stato ostacolato dalla disponibilità limitata di composti potenti e selettivi. La waixenicina A, una molecola presente in natura con un’eccezionale attività inibitoria nei confronti del TRPM7, presenta notevoli potenzialità terapeutiche, ma è rimasta in gran parte inaccessibile per studi farmacologici approfonditi. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto WAIXYN intende affrontare questa sfida mettendo a punto un metodo scalabile per la sintesi della waixenicina A.
Obiettivo
Waixenicin A (WaixA) is an exceptionally potent, selective inhibitor of TRPM7: the key regulator of cellular Mg(II) homeostasis. As such, it holds promise as a lead compound for treating diseases associated with aberrant TRPM7 activity, such as cancer and neuronal disorders. However, limited access to WaixA has prevented in-depth investigation of its mode of action and pharmacology. This proposal addresses these limitations by providing scalable synthetic access to WaixA (WP1), deciphering its mode of action (WP2), and developing analogs of WaixA with improved efficacy (WP3).
WP1 will develop a component-based synthesis of WaixA that constructs the strained (E)-cyclononene via efficient annellation of a linear precursor onto a cyclohexenone fragment using radical or ionic conjugate addition-trapping sequences. WP2 aims to unravel WaixA’s mode of action and binding site through cellular inhibition assays of TRPM7 and cryo-EM structure determination, and proposes an unprecedented, doubly covalent mechanism. WP3 targets second-generation inhibitors of TRPM7 with improved efficacy. These analogs will be synthesised via late-stage diversification in WaixA’s western fragment, or through rigidification of the proposed allylic acetate-pharmacophore or the cyclononene skeleton. Combined, WAIXYN represents the first integrated research effort to study and improve upon the fascinating pharmacophore of WaixA, providing cornerstones for future TRPM7 inhibitor development that can help study and treat diseases associated with aberrant TRPM7 activity in cells and in vivo. A practical synthetic platform to WaixA will enable access to other xenicin natural products and expand the narrow synthetic repertoire for constructing medium-sized carbocycles.
WAIXYN will provide extensive training in complex molecule synthesis, foster project leadership, and thus significantly contribute to the researcher's goal of leading a group at the interface of Chemistry and Biology.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze mediche e della salute medicina di base fisiologia omeostasi
- scienze mediche e della salute medicina di base farmacologia e farmacia
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
6020 Innsbruck
Austria
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.