Projektbeschreibung
Einen natürlichen Inhibitor gegen Krebs synthetisch herstellen
Magnesium ist ein lebenswichtiger Mineralstoff für die Zellen und spielt eine entscheidende Rolle bei vielen biochemischen Reaktionen, der Proteinsynthese und der Knochengesundheit. Die Regulierung des Magnesiumhaushalts erfolgt durch TRPM7. Obwohl eine gestörte TRPM7-Aktivität mit Krebs und neuronalen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde, hat der begrenzte Zugang zu potenten und selektiven Wirkstoffen die Entwicklung wirksamer Inhibitoren behindert. Waixenicin A, ein natürlich vorkommendes Molekül mit außergewöhnlicher inhibitorischer Wirkung gegen TRPM7, ist therapeutisch vielversprechend, stand jedoch bislang kaum für eingehende pharmakologische Untersuchungen zur Verfügung. Mit Unterstützung durch das Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmenprogramm soll Projekt WAIXYN diese Herausforderung durch die Entwicklung einer skalierbaren Methode für die Synthese von Waixenicin A angehen.
Ziel
Waixenicin A (WaixA) is an exceptionally potent, selective inhibitor of TRPM7: the key regulator of cellular Mg(II) homeostasis. As such, it holds promise as a lead compound for treating diseases associated with aberrant TRPM7 activity, such as cancer and neuronal disorders. However, limited access to WaixA has prevented in-depth investigation of its mode of action and pharmacology. This proposal addresses these limitations by providing scalable synthetic access to WaixA (WP1), deciphering its mode of action (WP2), and developing analogs of WaixA with improved efficacy (WP3).
WP1 will develop a component-based synthesis of WaixA that constructs the strained (E)-cyclononene via efficient annellation of a linear precursor onto a cyclohexenone fragment using radical or ionic conjugate addition-trapping sequences. WP2 aims to unravel WaixA’s mode of action and binding site through cellular inhibition assays of TRPM7 and cryo-EM structure determination, and proposes an unprecedented, doubly covalent mechanism. WP3 targets second-generation inhibitors of TRPM7 with improved efficacy. These analogs will be synthesised via late-stage diversification in WaixA’s western fragment, or through rigidification of the proposed allylic acetate-pharmacophore or the cyclononene skeleton. Combined, WAIXYN represents the first integrated research effort to study and improve upon the fascinating pharmacophore of WaixA, providing cornerstones for future TRPM7 inhibitor development that can help study and treat diseases associated with aberrant TRPM7 activity in cells and in vivo. A practical synthetic platform to WaixA will enable access to other xenicin natural products and expand the narrow synthetic repertoire for constructing medium-sized carbocycles.
WAIXYN will provide extensive training in complex molecule synthesis, foster project leadership, and thus significantly contribute to the researcher's goal of leading a group at the interface of Chemistry and Biology.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Physiologie Homöostase
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Pharmakologie und Pharmazie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
6020 Innsbruck
Österreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.