Ziel
One of the central mysteries of immunology is self-tolerance. How does the human body select ~10e12 T lymphocytes, that are reactive to foreign pathogens but tolerant to normal cellular constituents of the host? Over the last few years, my laboratory identified 2 fundamental mechanisms used by thymocytes to establish T cell tolerance. We demonstrated that the affinity threshold for negative selection is a constant for all thymocytes expressing MHC I restricted TCRs. This binding affinity threshold (KD H 6 ¼M; estimated T1/2 H 2 sec) is the fundamental biophysical parameter used by TCRs to delete autoimmune T cells. We also established how the TCR generates distinct signals for positive and negative selection. At the selection threshold, a small increase in ligand affinity for the T-cell antigen receptor leads to a marked change in the activation and subcellular localization of Ras and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling intermediates. The ability to compartmentalize signaling molecules differentially within the cell endows the thymocyte with the ability to convert a small change in analogue input (affinity) into a digital output (positive versus negative selection) and provides the molecular basis for central tolerance. In the present application, we plan to fully understand 1-how the biophysical events during antigen binding to the TCR initiate an intracellular signal; 2-how these signals program an unambiguous cell fate and 3-how the system fails, when an autoimmune T cell is generated and activated. We will use a combination of transgenic and knockout mice, biochemistry and molecular imaging to fully define how the TCR functions as a molecular switch.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Immunologie
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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ERC-2009-AdG
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Gastgebende Einrichtung
4031 Basel
Schweiz
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.