Objectif
Most proteins exert their biological function by interacting with other proteins in complex macromolecular assemblies. Modulating protein:protein interactions (PPIs) using small drug-like molecules has the potential to unlock new horizons for chemical biology and developing novel therapeutics. However, this task has proven difficult because of the diverse, complex and dynamic nature of PPI interfaces. This project aims at investigating the plasticity and druggability of PPI interfaces within multi-protein assemblies by an innovative approach combining fragment-based chemical tools, biophysical and structural methods, using the von Hippel Lindau (pVHL)-Cullin Ring type E3 ubiquitin ligase (CRL) complex as a model system. The pVHL-CRL is responsible for the recognition, poly-ubiquitylation and subsequent degradation of HIF-1α, a key regulator of cellular oxygen sensing. This interaction is impaired during the hypoxic proliferation of tumours and as a result of pVHL mutations in the VHL disease, a human syndrome predisposing to cancer. By characterizing the binding of fragments to wild-type and disease mutants of this multi-subunit complex, this project will provide novel insights on the important features for small molecule targeting to PPI interfaces and on how to modulate PPIs not only directly by targeting the interaction hot spots, but also indirectly e.g. through binding to distant allosteric sites. Such knowledge will also be harnessed towards developing novel drug like small molecules, by applying NMR techniques for the detection of fragment binding to adjacent sites and developing dynamic combinatorial X-ray crystallography to in situ linking of these fragments. By improving our understanding of how to discover small molecule enhancers/stabilizers as well as inhibitors/disruptors of PPIs this fellowship will contribute to European research efforts on understanding and targeting protein:protein complexes in chemical biology and drug discovery.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale pharmacologie et pharmacie découverte de médicaments
- sciences naturelles sciences de la Terre et sciences connexes de l'environnement géologie minéralogie cristallographie
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
FP7-PEOPLE-2010-IEF
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Coordinateur
CB2 1TN CAMBRIDGE
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.