Objetivo
In Alzheimer disease (AD) one of the key players is γ-secretase, a protease that cleaves amyloid precursor protein (APP) within its transmembrane domain to produce amyloid β (Aβ). Longer Aβ peptides have stronger tendency to aggregate, form plaques and cause inflammation - the direct causes of AD. γ-secretase activity is confined to a complex consisting of presenilin (PSEN), nicastrin (NCT), APH-1 and PEN-2. The existence of two PSEN isoforms (1&2) and several APH-1 isoforms implies heterogeneity in activities of which biological relevance is poorly understood. Preliminary findings from our laboratory indicate that the complexes containing PSEN1 and PSEN2 are differently distributed along the secretory and endocytic pathways. We hypothesize that their subcellular localization contributes to different substrate and cleavage specificity, which results in generation of Aβ peptides of different lengths.
Our major objective is to examine the relationship between localization of γ-secretase isoforms and their substrates. This issue will be investigated on subcellular level, within given cellular compartments and membrane microdomains using the combination of biochemical methods with superresolution microscopy on mammalian cells. The specific objectives include identification and characterization of the sorting motifs within presenilins sequence and the sorting machinery responsible for their distinct endosomal localization. The microdomain association of PSEN1 and PSEN2 complexes will be achieved by analysis of colocalization with microdomain-specific proteins and lipid probes. A similar approach will be used to reveal different substrates of the enzymes. Finally, we will evaluate the effect of clinical PSENs mutations on the γ-secretases localization.
Understanding the physiological relevance of the γ-secretase complexes and how they select their substrates may potentially contribute improving the AD models and in the long term to development of more specific drugs.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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FP7-PEOPLE-2012-IEF
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Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Coordinador
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Bélgica
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.