Objectif
In Alzheimer disease (AD) one of the key players is γ-secretase, a protease that cleaves amyloid precursor protein (APP) within its transmembrane domain to produce amyloid β (Aβ). Longer Aβ peptides have stronger tendency to aggregate, form plaques and cause inflammation - the direct causes of AD. γ-secretase activity is confined to a complex consisting of presenilin (PSEN), nicastrin (NCT), APH-1 and PEN-2. The existence of two PSEN isoforms (1&2) and several APH-1 isoforms implies heterogeneity in activities of which biological relevance is poorly understood. Preliminary findings from our laboratory indicate that the complexes containing PSEN1 and PSEN2 are differently distributed along the secretory and endocytic pathways. We hypothesize that their subcellular localization contributes to different substrate and cleavage specificity, which results in generation of Aβ peptides of different lengths.
Our major objective is to examine the relationship between localization of γ-secretase isoforms and their substrates. This issue will be investigated on subcellular level, within given cellular compartments and membrane microdomains using the combination of biochemical methods with superresolution microscopy on mammalian cells. The specific objectives include identification and characterization of the sorting motifs within presenilins sequence and the sorting machinery responsible for their distinct endosomal localization. The microdomain association of PSEN1 and PSEN2 complexes will be achieved by analysis of colocalization with microdomain-specific proteins and lipid probes. A similar approach will be used to reveal different substrates of the enzymes. Finally, we will evaluate the effect of clinical PSENs mutations on the γ-secretases localization.
Understanding the physiological relevance of the γ-secretase complexes and how they select their substrates may potentially contribute improving the AD models and in the long term to development of more specific drugs.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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FP7-PEOPLE-2012-IEF
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Coordinateur
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgique
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.