Objectif
Nitric oxide (NO) is an essential signalling molecule for diverse physiological and disease processes. The current paradigm of how NO production is regulated focuses at the level of nitric oxide synthase (NOS), with respect to substrate and co-factor availability and the precise spatial and temporal arrangement of protein complexes. However, the respective unique or combined genetic deficiencies of the NOS isoforms exhibit relatively modest phenotypes in mice. Moreover, approaches targeted at modulating NOS activities have not successfully translated into different disease applications. All NOS isoforms are dependent on arginine as their sole substrate and interestingly, only one enzyme in mammals argininosuccinic lyase (ASL), can generate endogenous arginine. We propose that global regulation of NO production occurs earlier at the step of regulating arginine substrate availability within the cell. Until now, regulation at the level of arginine availability has been under-appreciated since arginine is readily available from external and dietary sources, irrespective of endogenous cellular production. However, extracellular arginine levels can affect NO production even though the intracellular levels of arginine are saturated.
In humans, the natural history of argininosuccinic aciduria caused by deficiency of ASL shows systemic and chronic features that reflect in part global dysregulation of NO homeostasis. This led us to discover that ASL is required for the channelling of both endogenously synthesized arginine and exogenous arginine to NOS. By challenging the existing paradigm, I hypothesize that regulating ASL would allow us to characterize the cellular and molecular mechanisms underlying NO flux regulation at normal and pathological conditions, for therapeutic applications. This proposal is hence novel both in its concept but also in its approach that is based on targeting therapy for systemic disorders through regulating cellular metabolism.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/fr/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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ERC-2013-CoG
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Institution d’accueil
7610001 Rehovot
Israël
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.