Objectif
Glycogen storage disease III (GSD III) is a rare (1:100,000) autosomal recessive disorder that results from the deficiency of the glycogen debranching enzyme (GDE). The major cause of morbidity is associated with the muscle accumulation of glycogen, which leads to progressive myopathy. A dietary treatment with frequent meals high in carbohydrates, slows the progression of the pathology that is however inevitable.
There is no cure for GSD III, the recent development of a mouse model lacking GDE activity, which recapitulates the human condition, represents a unique opportunity to develop and test novel therapies for the disease.
Here, we propose to perform a proof-of-concept study of an adeno-associated virus (AAV) vector-mediated gene therapy for the treatment of GSD III. AAV gene therapy has been successfully used for the correction of several genetic diseases in animal models and humans. One of the main limitations of AAV vectors is that they cannot package vector genomes significantly larger than 5kb. Due to the length of the sequence of the GDE enzyme (4596 bp), we engineered a dual-vector system with a recombinogenic sequence to drive reconstitution of the full-length GDE sequence. In alternative to this strategy, we engineered also a truncated GDE that can fit in a single AAV.
Because GSD III is both a liver and muscle diseases, and because the liver is involved in glycogen metabolism and, ultimately, in the supply of glucose to the muscle, we will test two main therapeutic strategies to treat GSD III, consisting of constitutive or liver-specific expression of the transgene. The rescue of the GDE enzyme deficiency will be carried out in vivo in a GDE KO mouse, and in vitro in human iPS cells-derived hepatocytes and myocites. We will generate fibroblast-derived iPS cells from GSD III patients and the pluripotent cells will be successively differentiated in hepatocytes and myocites.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMME PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2014
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
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France
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